Sekvensbehandling af postmenopausal osteoporose

Osteoporose er en kronisk sygdom, hvor behandlingen strækker sig over mange år, eventuelt med pauser. Sekvensbehandling af osteoporose beskriver den måde, hvorpå forskellige medicinske behandlinger kan kombineres eller anvendes sekventielt med evt. pauser for at optimere knoglemassen og mindske risikoen for frakturer og bivirkninger. Diagnosen osteoporose stilles hos postmenopausale kvinder ved én diagnostisk lavenergifraktur (columna og/eller proksimal femur) eller T-score ≤ –2,5 i columna lumbalis eller hofte. Får en postmenopausal kvinde én lavenergifraktur, er risiko for næste fraktur meget høj de følgende to år og forbliver høj resten af kvindens livstid [1]. Risiko er meget høj, hvis første fraktur er i columna, humerus, femur eller bækken [2]. Behandlingsstrategien skal forbedre knoglemassen, reducere risiko for frakturer og tage hensyn til individuelle forhold herunder komorbiditet. Sekvensbehandling giver en mere målrettet tilgang, hvor behandlingen tilpasses patientens behov over tid. Internationalt har der været meget fokus på behandlingsmål og optimal behandlingssekvens [3, 4]. Mål for osteoporosebehandling er:

1. Ingen lavenergifrakturer: Undgå første og evt. efterfølgende lavenergifrakturer.

Individuelt målbare variable til at opnå dette inkluderer:

2. Forøgelse af knoglemassen: tilstræbe en T-score i hoften på over −2,5.

3. Supprimerede knoglemarkører ved antiresorptiv behandling.

Optimalt er målet en kombination af ovenstående.

Denne artikel vil fokusere på sekvensbehandling af osteoporose.

Osteoporosebehandlinger og sekvenser

De godkendte lægemidler til behandling af osteoporose reducerer risikoen for frakturer med 20-70% afhængig af lægemiddel og frakturtype [5]. Behandlingen inddeles i antiresorptiv og knogleanabol/dual-action- behandling (Tabel 1).

1. Antiresorptive behandlinger: Inkluderer bisfosfonater, denosumab (DMAB) og raloxifen, som i forskellig grad hæmmer rekruttering – og aktivitet af osteoklasterne (knogleresorption). Anbefales typisk som førstevalg ved mindre alvorlig osteoporose uden nylige lavenergifrakturer.

2. Knogleanabol/dual-action-behandlinger: Teriparatid i 18-24 måneder eller romosozumab (ROMO) i 12 måneder stimulerer osteoblasterne (knogledannelse), ROMO hæmmer tillige knoglenedbrydningen (dual-action). Disse behandlinger er primært undersøgt hos patienter med nylige lavenergifrakturer og lav T-score.

Valg af behandling afhænger af lokalisation af en eventuel lavenergifraktur, inden for sidste tre år samt T-score, og Tabel 2 viser muligheder for første eller efterfølgende behandlinger i en sekvens. Metaanalyser af de randomiserede placebokontrollerede studier, der har undersøgt de tilgængelige behandlinger, har vist, at stigningen i knoglemassen i hoften, i behandlede grupper sammenlignet med placebogrupperne, prædikterer frakturforebyggelse bedre end stigningen i knoglemassen i lænderyggen [6].

Flere studier viser, at kvinder, der opfylder kriterierne for knogleanabolbehandling, bør sekvensstarte med denne frem for antiresorptiv behandling for at opnå størst og hurtigst frakturbeskyttelse og forbedring af knoglemassen [7-11]. Selve behandlingssekvensen, altså skiftet mellem de forskellige behandlinger, er af stor betydning, da ikke alle sekvenser er optimale [12, 13].

Figur 1 viser nogle mulige sekvensbehandlinger.

Sekventiel behandling kan bl.a. være:

- Antiresorptiv behandling efterfulgt af en anden antiresorptiv behandling.

- Antiresorptiv behandling efterfulgt af knogleanabol/dual-action- behandling efterfulgt af antiresorptiv behandling.

- Knogleanabol/dual-action-behandling efterfulgt af antiresorptiv behandling.

- Dual-action-behandling efterfulgt af antiresorptiv behandling efterfulgt af dual-action-behandling og dernæst antiresorptiv behandling.

- Antiresorptiv behandling efterfulgt af pause og evt. senere genoptagelse af antiresorptiv behandling eller knogleanabol/dual-action-behandling.

Figur 2 viser ændringer i knoglemassen i columna og hofte ved behandlinger nævnt nedenfor.

Hvis en patient i Danmark på diagnosetidspunktet ikke opfylder kriterierne for knogleanabol behandling, vil førstevalget i sekvensen typisk være alendronat (ALN), hvor der er ti års erfaring fra kliniske undersøgelser [14]. Zoledronsyre (ZOL) til årlig infusion synes gavnligt i op til seks år med hensyn til frakturforebyggelse [15], men der ligger studier med op til ni års varighed. Både ALN og ZOL bindes til knoglerne i mange år og hæmmer osteoklasternes aktivitet og dermed resorption, hvorfor det er muligt at holde pause med medicinen [16] og bevare den frakturbeskyttende effekt [17]. Varighed af pausen efter ALN og ZOL er individuel og afhænger af behandlingsvarighed, frakturrisiko og opnået knoglemineraltæthed (BMD). Det anbefales derfor, at patienter, der holder pause følges med dual-energy X-ray absorptiometry og/eller knoglemarkører. Behandlingen genoptages ved nye frakturer, faldende BMD eller manglende suppression af knoglemarkører. Ved øvrig medicin til behandling af osteoporose kan der ikke holdes pause, uden at effekten mistes [16]. DMAB er der ligeledes ti års erfaring med [18]. Efter blot 1-2 års behandling er det ikke muligt at ophøre med DMAB uden at få øget knogleomsætning, et knogletab og øget risiko for frakturer. Der pågår stadig forsøg, der skal afklare, hvilken behandling der bedst gives efter DMAB [19], og for de fleste vil dette være flere ZOL-infusioner i året efter ophør med DMAB [20]. Raloxifen forebygger vertebrale frakturer, men er ikke vist at reducere nonvertebrale frakturer [21] og er derfor en mulighed til yngre postmenopausale kvinder med mild til moderat osteoporose. Raloxifen er undersøgt i op til otte år [22] og kan ikke stoppes uden et efterfølgende knogletab [16], og det kan derfor være hensigtsmæssigt at skifte til et bisfosfonat for at forhindre et knogletab, selv om der ikke findes studier.

De fleste sekvensbehandlinger er undersøgt hos ældre kvinder, har en behandlingsvarighed på op til fire år og har ændringer i knoglemasse eller reduktion i frakturrisiko som primære endepunkter.

Knogleanabolbehandling efterfulgt af antiresorptiv behandling

Opfylder en kvinde kriterierne for knogleanabol behandling og accepterer behandlingen, der indebærer subkutane injektioner dagligt eller månedligt (Tabel 1), anbefales dette på baggrund af følgende studier:

ROMO: I ARCH-studiet randomiseredes behandlingsnaive kvinder (gennemsnitsalder 74 år) og tidligere mindst én lavenergi vertebral fraktur til enten ALN 70 mg/uge eller ROMO 210 mg/måned i et år [10] efterfulgt af to års ALN til alle. Efter to års behandling var forekomsten af nye vertebrale frakturer 48% lavere i gruppen, der fik ROMO efterfulgt af ALN [10] sammenlignet med kvinderne, der fik to års ALN. Ligeledes var risiko for hofte- og nonvertebrale frakturer reduceret hos kvinderne, der fik ROMO først. Stigningen i knoglemasse i columna var 15%, og i total hofte 7,2% med sekvensen ROMO/ALN sammenlignet med 7,8% (columna) og 3,5% (total hofte) hos dem, der alene fik ALN. Stigning i T-score efter et års ROMO er på 0,90 i columna og 0,31 i total hofte mod kun 0,34 i columna og 0,15 i total hofte ved et års ALN-behandling [23]. FRAME-studiet, randomiserede over 7.000 kvinder (gennemsnitsalder på 70,5 år) med osteoporose i hoften til enten ROMO eller placebo i et år efterfulgt af DMAB i to år i begge grupper. Den samlede stigning i knoglemasse efter i alt tre års aktiv behandling var i columna 18,1% og 9,4% i hoften i gruppen, der fik ROMO/DMAB [24]. Samlet sås en signifikant reduktion i nye vertebrale frakturer i ROMO/DMAB-gruppen sammenlignet med dem, der fik placebo i et år og to års DMAB.

Teriparatidbehandling dagligt i 21 måneder hos kvinder (gennemsnitsalder på 70 år) og i gennemsnit mere end to vertebrale frakturer ved baseline gav en 9%-stigning i columna og 2,6% i total hofte [25] og samtidig en signifikant nedsat risiko for vertebrale og nonvertebrale frakturer i forhold til placebogruppen. Giver man ikke aktiv medicinsk behandling efter teriparatid, vil man tabe knoglemasse [16]. Fortsætter man derimod med antiresoptiv behandling, bevares knoglemassen [26]. I et mindre studie med kvinder på 66 år viste skift fra teriparatid i to år til DMAB i to år en fortsat stigning i knoglemassen, og efter fire år var stigningen i alt 18,3% i columna og 6,6% i total hofte [12, 16]. To års teriparatid efterfulgt af to års ALN førte til en stigning på i alt 9,4% i columna og 4,7% i total hofte [27] efter fire år i et studie med få deltagere. Var kvinderne tidligere behandlet med ALN, var stigningen for samme sekvens mindre på hhv. 5,2% (columna) og 3,8% (total hofte).

Antiresorptiv behandling efterfulgt af knogleanabol behandling

Når en kvinde behandles med bisfosfonat f.eks. ALN, forventes en stigning i knoglemassen, der er størst i de første 2-3 år, og herefter en stabilisering (Figur 2). Skifter man fra bisfosfonat til knogleanabol behandling, forventes ikke så stor stigning i knoglemassen som hos behandlingsnaive. I STRUCTURE-studiet, som inkluderede kvinder med en gennemsnitsalder på 71 år, skiftedes de fra i gennemsnit seks års peroral bisfosfonatbehandling, hvoraf det sidste år var ALN, til et års knogleanabolbehandling med ROMO eller teriparatid. Hos begge grupper sås en stigning i knoglemassen i columna; ROMO 9,8% og teriparatid 5,4%. Kun behandlingen med ROMO førte til stigning i total hofte med 2,9%, hvorimod teriparatidgruppen tabte 0,5% [28]. Giver man DMAB i to år og skifter til teriparatid i to år, ses initialt et knogletab, som er specielt udtalt i hoften, men efter en 48-månedersbehandling ses en stigning på i alt 14% i columna og 2,8% i total hofte [12] og således mindre end den omvendte sekvens.

Andre studier, hvor kvinder efter en årrække med ALN eller risedronat og siden randomiseret til mere potente bisfosfonater, DMAB [29] eller teriparatid i op til 24 måneder, giver teriparatidbehandling den største stigning i ryggen på op til 9% [30]. I sidstnævnte 24-måneders head-to-head studie med enten teriparatid dagligt eller risedronat 35 mg/uge hos kvinder med en gennemsnitsalder på 72 år og mindst en vertebral fraktur fandt man signifikant lavere risiko for vertebrale og kliniske frakturer i teriparatidgruppen [9]. Over 60% af patienterne havde tidligere fået antiresorptiv behandling i op til fire år, heraf hovedparten fik oral bisfosfonat.

Konklusion

International forskning og guidelines har i de seneste år understreget behovet for at individualisere behandling af osteoporose baseret på patientens risikoprofil. Risikofaktorer, som tidligere lavenergifrakturer og aktuelle T-score, spiller en stor rolle i behandlingsvalget. Med de behandlingssekvenser, der er tilgængelige i dag, synes det muligt over fire år at øge knoglemassen med knap 20% i columna og omkring 10% i hoften.

Hvis en kvinde med meget lav knoglemasse påbegynder behandling, synes det ikke altid muligt, med de i dag afprøvede behandlingssekvenser, at opnå en T-score > –2,5 i løbet af fire år, hvorfor behandlingen i praksis ofte vil strække sig over væsentlig længere perioder og med evt. pauser. Pauserer man behandling med bisfosfonat, selv om behandlingsmålet ikke er nået, har kvinden en nedsat frakturrisiko til sammenligning med en ubehandlet kvinde med samme T-score. Er en kvinde uden lavenergifrakturer f.eks. startet på antiresorptiv behandling og får én lavenergifraktur i det centrale skelet, kan man overveje skift til anabol behandling, selv om kvinden ikke definitorisk har behandlingssvigt. Knogleanabol behandling anbefales som førstevalg, hvis den postmenopausale kvinde opfylder kriterierne herfor, efterfulgt af antiresorptiv behandling, som giver større og hurtigere stigning i knoglemassen og dermed større frakturbeskyttelse end den omvendte sekvens. Varigheden af sekvensbehandling og evt. pauser er uklart, men man bør ikke ophøre med DMAB-behandling uden at skifte til anden antiresorptiv behandling. Ophør med bisfosfonat behandling efter anabol behandling beror på en individuel vurdering. Flere studier er nødvendige for at fastlægge den optimale behandlingssekvens.