Senbivirkninger efter kurativ strålebehandling for cancer prostatae

Introduktion : Gennem de seneste år har der været et stigende behov for kurativ strålebehandling af patienter med lokaliseret og lokal avanceret prostatacancer. Imidlertid foreligger der kun få undersøgelser af funktionelle senbivirkninger efter strålebehandling for prostatacancer. Formålet med denne artikel var at undersøge omfanget af bivirkninger hos patienter, som blev strålebehandlet i Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus.

Materiale og metoder: I undersøgelsen inkluderedes 23 konsekutive patienter, som var blevet strålebehandlet for prostatacancer i perioden fra 1994 til 2002. Disse patienter blev telefoninterviewet med spørgsmål angående blære, tarm, og seksuel dysfunktion. Svarene fra interviewet blev sammenlignet med en kontrolgruppe (n=45) og matchet på alder og amt.

Resultater: Patienterne havde få blærebivirkninger. Dog rapporterede signifikant flere patienter om dysuri og hæmaturi sammenlignet med kontrolgruppen, og 26% af patienterne rapporterede om moderate gastrointestinale bivirkninger. Hyppig afføringsfrekvens, fækal urge, inkontinens og blod og slim i afføringen var signifikant hyppigere blandt patienterne. 39% af patienterne rapporterede om moderate til svære seksuelle bivirkninger. Impotens forekom signifikant hyppigere hos patienterne end hos kontrolgruppen.

Konklusion: Radikal strålebehandling er forbundet med en risiko for sene anorektale og seksuelle bivirkninger. Nye strålebehandlingsteknikker vil formentlig kunne reducere omfanget af disse senskader.

I Danmark er incidensen af prostatacancer stigende med 2.033 nye tilfælde i 2002 [1]. Den øgede brug af prostataspecifikt antigen (PSA) har resulteret i, at der især diagnosticeres flere mindre tumorer [2].

Behandlingen af lokaliseret prostatacancer spænder fra afventning eller watchful waiting til radikal behandling med prostataektomi eller strålebehandling. I et randomiseret studie var radikal prostataektomi associeret med bedre sygdomsfri overlevelse sammenlignet med watchful waiting , hvorimod der ikke blev fundet en forskel i generel overlevelse [3]. Patienter med veldifferentierede karcinomer med langsom biologisk udvikling vil formentlig på kortere sigt ikke have gavn af radikal lokalbehandling, mens patienter med aggressive karcinomer vil have gavn af initial kurativ behandling [4]. Lokalbehandling bør overvejes til patienter op til 75 år uden alvorlig komorbiditet. Der findes ingen prospektive undersøgelser med direkte sammenligning af radikal prostataektomi med radikal strålebehandling. Derimod viser en stor retrospektiv undersøgelse samme recidivfri overlevelse hos patienter efter radikal prostataektomi som efter moderne strålebehandling med doser over 72 Gy [5].

I perioden fra 1994 til 2002 blev 27 patienter strålebehandlet for prostatacancer på Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus. I øjeblikket er antallet af henviste patienter til radikal strålebehandling øget betydeligt. I 2003 blev 60 patienter strålebehandlet. Fremover forventes det at skulle strålebehandle minimum 100 patienter årlig.

Tidligere blev der anvendt doser på 66-70 Gy på 33-35 fraktioner ved radikal strålebehandling af prostatacancer. Nyere studier har vist, at dosiseskalering til 78 Gy på 39 fraktioner er mere effektiv [6, 7]. I forbindelse med indførelse af en ny behandlingsteknik og dosiseskalering til 78 Gy fordelt på 39 fraktioner er dette studie udført med det formål at evaluere sen morbiditet af den tidligere behandling.

Materiale og metoder

Alle konsekutive patienter (n=27), der i perioden fra 1994 til september 2002 blev behandlet med radikal strålebehandling for prostatacancer, blev identificeret i afdelingens database. To patienter var døde af prostatacancer, hvorfor 25 patienter var egnede til inklusion. Alle patienterne var undersøgt med biopsi fra prostata og kirurgisk stadiebestemmelse af regionære lymfeknuder. 48% af patienterne var klassificeret som T2N0M0. De resterende 52% af patienterne blev klassificeret som T3N0M0.

Forud for strålebehandlingen blev patienter med moderat til dårlig prognose (T3-tumor, og/eller PSA ≥ 15, og/eller Gleason Score ≥ 7) behandlet med tremåneders medicinsk antiandrogenbehandling eller gonadotropin releasing hormon analog, som fortsættes under og 1-3 år efter strålebehandlingen.

Strålebehandlingen blev givet med en konventionel tre-feltsteknik med et anteriort felt og opponerende sidefelter imod prostata og eventuelt vesicula seminalis samt partiel afdækning af rectum. Der blev lagt en margin til prostata for usikkerhed ved definition af target , organbevægelse og lejringsusikkerheder på 1 cm i posterior retning. I alle andre retninger blev en margin på 1,5 cm benyttet. Dette volumen blev i gennemsnit behandlet med 69 Gy (66-70 Gy) på 33-70 fraktioner. Patienter (n=18) med moderat til dårlig prognose fik medbestrålet den proksimale halvdel af vesicula seminalis til 50 Gy (Figur 1 ). Hos patienter med en god prognose (n=5) blev vesicula seminalis ikke inkluderet som en del af target .

For at sammenligne patienterne med en kontrolgruppe blev der tilfældigt udtrukket 125 mænd fra Det Centrale Personregister matchet på alder og amt.

Patienter og kontrolpersoner fik tilsendt et brev med information om undersøgelsen, invitation til at deltage og en frankeret svarkuvert. Ved accept af inklusion blev der foretaget et telefoninterview. Interviewet bestod af 38 spørgsmål om blæredysfunktioner, gastrointestinale dysfunktioner og seksuelle dysfunktioner. Spørgsmålene var dels baseret på late effects normal tissue skalaen (LENT SOMA), der anvendes til gradering af senbivirkninger efter strålebehandling [8]. Skalaen indeholder tabeller for hvert organsystem med en gradering af senbivirkninger på en skala fra 0 til 4, hvor 0 er normal organfunktion, og fire er tab af organfunktionen (Tabel 1 og T abel 2 ). Derudover blev der udformet spørgsmål om betydningen af eventuelle senskader i relation til patientens daglige liv (Tabel 3 ). Spørgeskemaet er i sin nuværende form anvendt til gradering af senskader hos patienter, der er radikalt strålebehandlet for blærecancer [9], og er tidligere valideret i afdelingen.

Til bearbejdning af data blev der anvendt deskriptiv statistik. Mann-Whitney-test blev anvendt til at sammenligne organdysfunktion mellem gruppen af patienter og kontrolpersoner. Forsøget er godkendt af Den Videnskabsetiske Komite for Århus Amt og Datatilsynet.

Resultater

I undersøgelsen blev der inkluderet 23 patienter (92%) med en median opfølgningstid på 30 måneder (12-107 måneder). Fire patienter var behandlet med 66 Gy på 33 fraktioner, de resterende 19 patienter var behandlet med 70 Gy på 35 fraktioner. I kontrolgruppen blev 45 raske personer (36%) inkluderet. Tabel 4 illustrerer karakteristika for hver af grupperne. Sammenlignet med gruppen af patienter var kontrolgruppen ældre, og flere var enlige. Medicinforbruget i grupperne var sammenligneligt fraset brugen af antiandrogen medicin hos 25% af patienterne.

Patienterne rapporterede om ingen eller få ændringer i vandladningsmønstret med minimal betydning for daglige aktiviteter (Tabel 3). Sammenlignet med kontrolgruppen havde flere patienter dysuri og hæmaturi, hvorimod vandladningsfrekvens, inkontinens, brug af ble og slap stråle ikke var forskellig i de to grupper.

53% af patienterne havde registreret ændringer i afføringsmønstret, og 26% af patienterne rapporterede, at disse ændringer var af moderat karakter og resulterede i, at daglige gøremål måtte overvejes. Signifikant flere patienter rapporterede om øget afføringsfrekvens, diaréer med blod og slim, fækal urge og i nogle tilfælde fækal inkontinens og brug af ble (Tabel 1 og 3).

Hovedparten af patienterne havde registreret ændringer i seksualfunktionen, heraf rapporterede 39% af patienterne om moderate til svære gener. Sammenlignet med kontrolgruppen rapporterede flere patienter om erektiv impotens, hvorimod seksuel lyst og tilfredsstillelse ikke var signifikant forskellig (Tabel 2 og 3).

Diskussion

Der findes to metoder til radikal strålebehandling af prostatacancer, ekstern strålebehandling og brakyterapi. Der foreligger ikke randomiserede studier, hvor de to typer strålebehandling sammenlignes. Retrospektive studier tyder på, at lokalkontrolraten er sammenlignelig ved de to typer strålebehandling. Derimod er der rapporteret om forskellige bivirkningsmønstre. Omfanget af rektale og seksuelle bivirkninger er sammenligneligt ved de to typer strålebehandling, hvorimod urethral striktur forekommer hyppigere efter brakyterapi end efter ekstern strålebehandling [10].

Strålebehandling er forbundet med akutte såvel som sene bivirkninger. Akutte bivirkninger opstår i løbet af behandlingen og er oftest reversible. Sene bivirkninger opstår derimod måneder til år efter behandlingen og er irreversible og ofte jævnt progredierende [11]. Sene bivirkninger begrænser den stråledosis, der kan gives. De sene bivirkninger er associeret til stråledosis [12], og til den volumen af kritisk normalvæv, der er inkluderet i det bestrålede volumen [13].

Undersøgelser af senbivirkninger efter strålebehandling for prostatacancer har især fokuseret på stråleinduceret rektalblødning som den dosislimiterende faktor. Imidlertid viser især nyere undersøgelser, at strålebehandlingen er associeret med anorektale dysfunktioner, blære dysfunktioner og seksuelle dysfunktioner, der kan have stor indflydelse på patientens livskvalitet [12-18].

I det aktuelle studie blev organdysfunktion hos 23 patienter, strålebehandlet for prostatacancer, undersøgt vha. telefoninterview og sammenlignet med en kontrolgruppe. 92% af patientgruppen deltog i undersøgelsen. I kontrolgruppen var deltagerprocenten 36, hvilket kan resultere i selektionsbias, såfremt kontrolpersonerne havde en speciel motivation for at deltage eller undlade at deltage. Imidlertid var en række potentielle konfoundere ligeligt fordelt mellem grupperne (Tabel 4). Der må dog tages forbehold for risiko for massesignifikans på grund af de forholdsvis få personer i hver af grupperne. Imidlertid er omfanget af registrerede bivirkninger blandt patienterne sammenlignelig med resultaterne fra udenlandske studier [12-18].

I det aktuelle studie rapporterede kun en patient (4%) om moderate blæregener efter strålebehandlingen (Tabel 3). I andre studier har man fundet moderate blæregener hos 15-20% af patienterne [15-17]. Signifikant flere patienter end i kontrolgruppen rapporterede om lettere dysuri og hæmaturi. Derimod var andre former for vandladningsdysfunktion ikke signifikant forskellig mellem grupperne. I et tidligere studie var konklusionen, at sene blærebivirkninger oftest opstår efter lang opfølgningstid [12]. Der kan derfor argumenteres for, at omfanget af blæregener er blevet underestimeret i denne undersøgelse, idet alle bivirkningerne ikke var prævalente på interviewtidspunktet.

I dette studie havde 26% af patienterne moderate anorektale gener, der kompromitterede daglige funktioner. I et tidligere studie fandt man moderate anorektale gener hos 21% af patienterne, hvilket er sammenligneligt med data fra dette studie [15]. I dette studie rapporterede 39% af patienterne periodisk til vedvarende fækal urge, som hos 13% af patienterne var ledsaget af ugentlig eller hyppigere fækal inkontinens. I andre studier er der fundet fækal urge og inkontinens hos henholdsvis 22% til 50% og 23% til 27% af patienterne [15, 17, 18].

Patienterne rapporterede om periodisk til vedvarende proktitsymptomer med slim og blod i afføringen hos henholdsvis 39% og 8%. I tidligere studier er der rapporteret om slim i afføringen hos 8-17% af patienterne, og blod i afføringen hos 7-14% af patienterne en gang ugentlig eller hyppigere [15, 17].

I undersøgelsen konkluderes, at 39% af patienterne havde moderate til svære seksuelle gener efter strålebehandlingen. Signifikant flere patienter end i kontrolgruppen rapporterede om impotens. I andre studier har 39-63% rapporteret om seksuelle gener, og 68% til 86% var impotente [15, 17]. En patoanatomisk forklaring på disse gener kan være stråleinduceret nerveskade. Psykologiske og medicinske årsager kan også være involveret. Flere patienter oplyste, at det at få stillet diagnosen prostatacancer ødelagde samlivet. Ydermere fik 25% af patienterne antiandrogen medicin, der kan resultere i impotens.

Senbivirkninger efter radikal prostataektomi er i et tidligere studie sammenlignet med strålebehandling efter fem års opfølgning [19]. Radikal prostataektomi er associeret med en større risiko for urininkontinens på 16% vs. 4% samt brug af ble på 29% vs. 4%. Ydermere rapporterer 79% af de opererede patienter om erektiv impotens sammenlignet med 64% af de strålebehandlede patienter. Derimod var strålebehandlingen sammenlignet med radikal prostataektomi i højere grad associeret med gastrointestinale senbivirkninger i form af smertefulde hæmorroider hos 20% vs. 10%, fækal urge hos 29% vs. 19%, og fækal inkontinens hos 18% vs. 15%.

Gastrointestinalkanalen og især anorectum er et kritisk normalvæv ved strålebehandling for prostatacancer. I to studier er der fundet en sammenhæng mellem stråledosis til analsphincter og fækal inkontinens [14, 18]. I et tredje studie blev patienterne randomiseret til konventionel strålebehandling, eller konform strålebehandling, hvor det strålebehandlede volumen i højere grad tilpasses target, og dermed reduceres bestrålingen af kritisk normalvæv. I gruppen af patienter, der fik konform strålebehandling, blev d er fundet signifikant færre tilfælde af stråleinduceret proktit end gruppen, der fik konventionel strålebehandling [13].

Målet for fremtidens strålebehandling af prostatacancer er at reducere den margin, der lægges omkring prostata på grund af indre bevægelse af organet, og dermed mindske stråledosis til kritisk normalvæv [6]. Imidlertid vil en mindre margin omkring target øge risikoen for ikke at ramme tumoren under strålebehandlingerne og dermed mindske muligheden for lokal kontrol. Det er derfor nødvendig med en præcis information om prostatas beliggenhed under strålebehandlingerne. I øjeblikket har man på Århus Sygehus introduceret en ny teknik til strålebehandling af prostatacancer, hvor røntgenfaste markører placeret i prostata gør det muligt at kontrollere organets placering under strålebehandlingen. Teknikken gør det muligt i højere grad at fokusere strålebehandlingerne og øge dosis til 78 Gy på 39 fraktioner. Dosiseskalering giver mulighed for forbedring af lokal kontrol, uden samtidig at øge omfanget af anorektale bivirkninger efter strålebehandlingen [20].

Lars Fokdal , Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: larsf@as.aaa.dk

Antaget: 21. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet