Senfølger hos børn og unge efter behandling for kræftsygdom

I Danmark diagnosticeres ca. 200 børn og unge < 18 år årligt med kræft. De mest almindelige kræfttyper i aldersgruppen er akut leukæmi og tumorer i centralnervesystemet, der tilsammen udgør mere end halvdelen, medens andre kræftformer omfatter bl.a. lymfom, neuroblastom, Wilms’ tumor, knogle- og bløddelssarkom, retinoblastom, hepatoblastom samt kimcelletumorer [1]. Behandlingen er ofte multimodal og kan afhængigt af diagnose omfatte kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, molekylært targeteret behandling, immunterapi og knoglemarvstransplantation.

Fremskridt i behandlingen har forbedret overlevelsen, og femårsoverlevelsen for danske børn og unge diagnosticeret i perioden 2018-2023 estimeres nu til 89%. Forventeligt øges antallet af langtidsoverlevende således årligt med ca. 180 personer svarende til en anslået aktuel prævalens på 7.000-9.000 individer i Danmark [1].

Imidlertid afspejler femårsoverlevelsen ikke fuldstændigt hverken antal tabte leveår, den øgede morbiditet eller den påvirkning af livskvalitet, der opleves blandt disse patienter [2-4].

Overlevere efter kræft i barndommen har en øget forekomst af alvorlige kroniske helbredsproblemer sammenlignet med deres jævnaldrende, og senfølger bidrager til en øget risiko for tidlig død blandt langtidsoverlevere [2, 5].

Spektret af senfølger efter kræft hos børn og unge er bredt, varierer i kompleksitet og sværhedsgrad, og rummer såvel somatiske, kognitive og sociale aspekter samt risikoen for udvikling af sekundære kræftformer. Både alvorlighed og hyppighed af senfølger afhænger af kræfttypen, behandlingsmodaliteter, intensitet ligesom alder ved diagnose, akutte komplikationer under behandlingen og genetiske varianter kan have betydning.

Omend en stor del af tidligere kræftpatienter lever normale liv med god livskvalitet, normal arbejdsevne og fertilitet gælder det, at voksne, der har haft kræft som børn, som gruppe oplever senfølger, som medfører en betydelig belastning af deres helbred, og at den samlede sygdomsbyrde stiger hurtigere end for baggrundsbefolkningen [3, 6].

Sekundære neoplasmer

Behandlingsrelateret sekundær kræft er en ny histologisk distinkt kræft, der opstår som følge af behandling for en tidligere kræftsygdom [5, 6]. Risikoen afhænger af typen af kræftbehandling, behandlingsæra, alder på behandlingstidspunktet samt genetisk disposition [7, 8]. Risikoen er omkring 2-6 gange højere end hos personer uden tidligere kræftsygdom [7].

Den største risiko for udvikling af sekundære neoplasier ses hos personer, eksponeret for strålebehandling, som medfører en dosis- og volumenafhængig øget risiko for udvikling af solide tumorer, primært i eller nær behandlingsområdet [7, 9]. For kemoterapi er især behandling med alkylerende stoffer og topoisomerase II-hæmmere associeret med udvikling af behandlingsrelaterede cancere, primært myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukemi, samt øget risiko for udvikling af visse solide tumorer [7].

Information om individuelle risici og selvobservation er væsentlig. Systematisk screening bør afspejle behandlingsmodaliteten f.eks. screening efter strålebehandling af brystanlæg hos piger, bestrålede hudområder eller screening af patienter med genetisk prædisposition [7, 10]. Genetisk sekventering med henblik på arvelig risiko for kræft bør overvejes ved sekundær cancer, selv hvis det er gennemført tidligere, afhængig af den anvendte metode.

Kardiovaskulære senfølger

Kardiovaskulære senfølger omfatter kardiomyopati efter behandling med antracyklinbaseret kemoterapi og/eller strålebehandling samt bl.a. koronarsygdom, klapsygdom, arytmier eller perikardiesygdom efter strålebehandling. Risikoen er dosisafhængig og kan forstærkes af kendte, potentielt modificerbare risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom [5, 11, 12]. Dertil kommer, at flere kræftbehandlinger medfører en øget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme, og at pædiatriske patienter kan være særligt sårbare på grund af deres alder på behandlingstidspunktet og forventet lang restlevetid [13].

Såvel The Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines (COG LTFU) og den Internationale Gruppe for Harmonisering af Retningslinjer om Senfølger efter Børnekræft (IGHG) anbefaler regelmæssig screening afhængig af kumulativ antracyklin og stråledosis med ekkokardiografi, samt en målrettet indsats rettet mod modificerbare risikofaktorer. Screening anbefales for risikopatienter påbegyndt senest 2 år efter afsluttet kardiotoksisk behandling, og gentaget hvert 2-5. år herefter [14, 15].

Pulmonale senfølger

Pulmonal toksicitet kan manifestere sig fra subkliniske fund til alvorlige, potentielt livstruende tilstande [5, 16]. Stråleterapi, bleomycin, visse alkylerende kemoterapeutika, knoglemarvstransplantation samt thoraxkirurgiske indgreb er associeret med en øget risiko [9, 16]. Hos risikopatienter bør man være opmærksom på risikoen for og symptomer på nedsat lungefunktion. Lungefunktionsundersøgelser anbefales hos symptomatiske patienter [9, 16].

Endokrine senfølger

Det anslås, at ca. halvdelen af alle overlevere vil udvikle mindst én hormonel forstyrrelse. Højest risiko ses efter strålebehandling mod hjernen, hals, behandling med alkylerende kemoterapi eller efter kirurgi i hormonproducerende organer [6, 9, 17]. Endokrine senfølger omfatter udfald i hypothalamus-hypofyse-aksen, primært skjoldbruskkirtelsygdom, gonadeinsufficiens, overvægt, diabetes mellitus, metabolisk syndrom samt nedsat knoglemineralisering.

Udfald på hypothalamus-hypofyse-aksen kan resultere i en række endokrine tilstande såsom væksthormonmangel, central hypogonadisme, hypothyroidisme og binyrebarkinsufficiens og ses efter kirurgi eller strålebehandling for hjernetumorer. Da hormonudfald efter strålebehandling kan opstå mange år efter afsluttet behandling, er der behov for livslang opfølgning af patienterne. Diabetes insipidus ses ved hypofysenære tumores, eller som et resultat af kirurgi, men ikke efter strålebehandlingen. Der er desuden risiko for udvikling af central pubertas praecox.

Primær hypotyroidisme ses hos patienter, der har fået strålebehandling mod halsen, eller efter kirurgi. Primær hypogonadisme med nedsat kønshormonproduktion samt nedsat fertilitet ses efter højdosis alkylerende kemoterapi samt bestråling af gonader. Risikoen er dosisafhængig [9]. Fertilitetsbevarende tiltag anvendes i klinisk praksis afhængigt af køn og pubertetsstatus i form af kryopræservering af ovarievæv eller levende spermatozoer [17].

Tromber og posttrombotisk syndrom

Trombose under kræftbehandling opstår primært i de store centrale vener i overekstremiteterne, men ses også i lungevener, vener i underekstremiteter samt cerebralt [18, 19]. Risikoen er øget ved brug af centralvenøse katetre, samt under behandling med asparaginase og kortikosteroider [18]. Klinisk betydende senfølger er sjældne, og risikoen er størst ved store eller multiple tromber eller manglende rekanalisering [20]. Hos patienter med cerebrale tromboser oplever op til 10% hovedpine, epilepsi og/eller motoriske problemer fem år efter diagnosen [19].

Ototoksicitet og øjenkomplikationer

Hørenedsættelse opstår primært som følge af platinbaseret kemoterapi og/eller kraniel strålebehandling [6, 9, 21]. Øjenkomplikationer ses i form af bl.a. katarakt, tørre øjne, dobbeltsyn og i sjældne tilfælde blindhed. Kraniel strålebehandling, glukokortikoidbehandling samt graft versus host hos transplanterede patienter, bidrager til den forhøjede risiko [6, 22].

Nyre- og urinveje

Nefrologiske senfølger hos børn efter kræftbehandling omfatter nedsat glomerulær filtrationsrate (GFR), proteinuri, tubulopati og hypertension [6]. Behandlingsmodaliteter associeret med renal skade og hypertension inkluderer kemoterapi (cisplatin, ifosfamid, carboplatin), abdominal stråleterapi, helkropsbestråling og nefrektomi foruden gentagne episoder med akut nyreskade [23, 24]. IGHG anbefaler regelmæssig GFR-screening for patienter med risikofaktorer og tubulær dysfunktionsscreening ved start på langtidsopfølgning [25].

Muskuloskelatale senfølger.

Risikoen for muskuloskeletale senfølger er højest i perioden umiddelbart efter kræftbehandlingen, men kan persistere i årtier. Stråledosis og asymmetrisk bestråling er associeret med sværere grad af muskuloskeletale senfølger. Der en øget risiko for hospitalisering på grund af skeletrelaterede bivirkninger herunder osteonekroser, osteoporose, frakturer, osteokondropatier og osteoartrose [26, 27]. Desuden ses risiko for muskulær atrofi, fibrose, skeletal hypoplasi, deformiteter af columna og ansigtsskelet [26].

Mundhule og tandproblemer

Forekomst af orale og dentale problemer tilskrives primært strålebehandling, alkylerende eller antracyklinbaseret kemoterapi, og omfatter bl.a. abnorm tandudvikling, osteoradionekrose af kæben, kraniofaciale udviklingsforstyrrelser, nedsat spytkirtelfunktion samt mundtørhed med øget risiko for caries og funktionelle problemer [6, 28].

Psykiske og sociale senfølger

Overlevere af kræft i barndom, ungdom og tidlig voksenalder udviser højere risiko for psykiske problemer sammenlignet med deres jævnaldrende. Dette omfatter depression, angst, posttraumatisk stress og generel psykisk belastning. Man bør derfor være opmærksom på dette uanset kræfttype og behandling [4].

Neurologiske og neurokognitive senfølger

Neurokognitive og neurologiske senfølger tilskrives primært behandling rettet mod centralnervesystemet, især ved kraniel/spinal strålebehandling, neurokirurgi samt bl.a. højdosis methotrexat og intratekal kemoterapi foruden muligvis cytarabin og steroid behandling. Desuden kan tumorer og forhøjet intrakranielt tryk medføre skader, der påvirker neurokognitionen. Problemer kan optræde på tværs af flere neurokognitive domæner og omfatter bl.a. fatigue, nedsat opmærksomhed, eksekutive funktioner, hukommelse, processeringshastighed, indlæring og IQ. Hovedpine og migræne er ligeledes hyppigere blandt overlevere. Epilepsi, anfald og motoriske problemer forekommer især efter CNS-tumorer, alvorlige cerebrale bivirkninger og strålebehandling. Perifer neuropati, både sensorisk og motorisk, ses især efter behandling med vincristin og platinbaserede lægemidler [6, 9]. Figur 1 præsenterer en oversigt over senfølger efter børnekræft.

Opfølgning

Der eksisterer omfattende evidensbaserede retningslinjer for opfølgning efter kræftbehandling baseret på systematiske litteraturgennemgange og ekspertkonsensus. Anbefalingerne tager udgangspunkt i tidligere behandling og individuel tilpasset risiko for udvikling af senfølger for at sikre tidlig erkendelse og behandling af komplikationer. De forskellige retningslinjer adskiller sig i omfang, metode og detaljeringsgrad [10, 29]. Et nationalt senfølgepas kan bidrage til en mere sammenhængende, ensartet og behovstilpasset opfølgning samt understøtte egenomsorg hos disse patienter.

Perspektiver

Højere overlevelse øger vigtigheden af at tage hensyn til behandlingens belastning. Selv om senfølger ikke kan undgås, er nogle så alvorlige, at de kan opfattes som uacceptable. Med leukæmi som model har man identificeret 21 toksiciteter, der potentielt kunne have ændret behandlingsvalget [30]. Opgørelsen af uacceptable komplikationer kan anvendes på tværs af kræftformer til at overvåge, sammenligne og forebygge de mest alvorlige bivirkninger. Hertil kommer at sammenhænge mellem genetiske varianter og specifikke bivirkninger på sigt formentlig vil kunne forudsige risikoen for specifikke senfølger med højere præcision.

Konklusion

Bedre overlevelse hos børn og unge med kræft har øget antallet af langtidsoverlevere, som oplever eller er i risiko for senfølger med implikationer for både fysisk og psykisk helbred samt livskvalitet. Dette understreger behovet for en kombineret systematisk, risikobaseret og symptomdrevet langtidsopfølgning og en tværfaglig indsats for at forebygge og behandle senfølger. Da eksisterende data – i sagens natur - afspejler tidligere behandlinger, er der vedvarende behov for opfølgning efter nye behandlinger med potentielt ukendte senfølger.