»Sentinel node«-diagnostik hos patienter med kutant malignt melanom

Introduktion: Sentinel node (SN)-diagnostik med kombineret farve- og lymfoscintigrafi til tidlig identificering af regionale lymfeknudemetastaser anvendes i Fyns Amt rutinemæssigt til patienter med kutant malignt melanom (MM) stadium I med en tykkelse på 1-4 mm. Formålet med opgørelsen var at vurdere resultater og komplikationer efter SN-diagnostik hos patienter med kutant malignt melanom.

Materiale og metoder: I opgørelsen indgik 115 ud af de 116 patienter der i treårsperioden fra 1998 til 2001 havde fået lavet SN-diagnostik. Alle blev opereret i generel anæstesi. Alle patienter er fulgt ambulant, og hvis det var indiceret efterbehandlet i henhold til gældende retningslinjer i Danmark.

Resultater: Median followuptid var 16 mdr., og mediant antal lymfeknuder udtaget var to. Af de 115 patienter havde 28 (24%) positive SN, median tykkelse på MM var 2,3 mm. Syvogfirs (76%) havde negative SN, median tykkelse på MM var 1,5 mm. To patienter havde falsk negative SN, hos begge disse var det primære melanom lokaliseret i ansigtet. To patienter havde lungemetastaser på operationstidspunktet. Der var behandlingskrævende komplikationer i 8,5% af tilfældene.

Diskussion: Vores resultater ved anvendelse af SN-diagnostik til fund af ikkeklinisk erkendelige MM lymfeknudemetastaser er i overensstemmelse med international standard. Længere followuptid er dog nødvendig, for at man med større sikkerhed kan udtale sig om falsk negativ-raten.

Diagnostik, stadieinddeling og behandling, såvel kirurgisk som adjuverende behandling, af patienter med kutant malignt melanom (MM) er tidligere beskrevet i Ugeskrift for Læger [1]. Yderst kort blev der omtalt anvendelsen af »sentinel« lymfeknudebiopsi, der i Fyns Amt har været tilbudt til patienter med kutant MM-stadium I med en tykkelse på 1-4 mm. Stadium I indbefatter patienter, der ikke har klinisk erkendelige metastaser.

Teknikken ved sentinel lymfeknudebiopsi blev først beskrevet af Morton et al [2] for mere end ti år siden, og blev indført i Odense i slutningen af 1998. Den sentinelle lymfeknude (SN) er den først drænerende lymfeknude, der modtager lymfe fra en given solid tumor, hvis drænage er bestemt af dens anatomiske lokalisation og den normale variation i lymfesystemets anatomi [3]. Metoden har høj sensitivitet mht. at finde tidlig metastasering til regionale lymfeknuder og hermed tidlig staging af patienterne, om end den prognostiske betydning fortsat er usikker [4].

Sentinel lymfeknudebiopsi kræver et tæt samarbejde imellem kirurg, nuklearmediciner og patolog.

Vi ønsker her at præsentere resultaterne for vores første 115 patienter, der er blevet undersøgt med SN-biopsi.

Materiale og metoder

Et hundrede og seksten patienter havde siden metodens indførelse i november 1998 til december 2001 fået foretaget SN-diagnostik. Materialet blev opgjort i februar 2002. I periodens start fik ikke alle med MM med tykkelse imellem 1 mm og 4 mm foretaget SN-diagnostik, men dette kun af praktiske årsager. En patient blev ekskluderet fra opgørelsen her, idet diagnosen ikke var verificeret histologisk. Denne patient havde negative SN og blev fulgt med vanligt kontrolregimen. Fem patienter havde ikke med sikkerhed MM imellem 1 mm og 4 mm, da undersøgelsen udførtes. Hos to var tykkelsen usikker, da der primært var foretaget curettage, hos to beroede diagnosen kun på biopsi, og tykkelsen viste sig at være 4,4 mm (cavum nasi) og 11,6 mm (hæl). Hos den femte var tykkelsen angivet til min. 0,9 mm.

Alle operationer blev foretaget i generel anæstesi, hvor der blev foretaget SN-diagnostik samt reexcision. I de to tilfælde, hvor diagnosen beroede på biopsi, blev der foretaget excision, men i maksimal afstand af den givne lokalisation, i henhold til retningslinjer for behandling af MM i Dansk Melanom Gruppe (DMG)-protokol. På operationsdagen blev der fra morgenstunden på nuklearmedicinsk afdeling foretaget lymfoscintigrafi efter injektion af ca. 20 MBq radioaktivt kolloid (Tc99m) dermalt omkring cikatricen. Injektionen blev foretaget af den behandlende plastikkirurg. Under lymfoscintigrafien blev der taget fotos, og SN's beliggenhed blev af nukelarmedicineren markeret med tusch på huden. Fotos blev medbragt på operationsstuen, og nuklearmedicineren bistod under hele det operative indgreb. På operationsgangen blev der efter anæstesiens indledning injiceret ca. 0,3 ml patentblåt dermalt omkring cikatricen. Dernæst blev der foretaget reexcision omkring cikatricen til fascieniveau i henhold til retningslinjerne i DMG-protokollen og fjernelse af SN efter identificering med håndholdt gammakamera. Det blev tilstræbt at fjerne alle de på lymfoscintigrafien hotte lymfeknuder, så der ud over baggrundsniveauet ikke blev efterladt aktivitet i operationsfeltet (se resultater).

De formalinfikserede SN blev delt gennem hilus og herefter trinskåret. Snit på tre niveauer med en afstand på 500 μ m blev farvet med hæmatoxylineosin og immunhistokemisk med S-100 og HMB 45.

Resultater

Af de 115 patienter var 58 kvinder, 57 mænd, medianalderen var 59 år og den mediane followuptid var 16 mdr. [2-39]. Fire patienter havde flere end en MM. To havde tidligere haft MM i en anden region, en havde synkront et MM in situ og var mors 4 mdr. postoperativt af anden årsag 85 år gammel, og en patient havde MM synkront i en anden region og var 34 år tidligere blevet opereret for MM i en helt tredje region.

Det maligne melanom var hos 10,4% (12 patienter) lokaliseret i hoved/halsområdet, 40,9% (47 patienter) på truncus og 48,7% (56 patienter) på ekstremiteterne. Ser man på fordelingen hos de to køn for sig i henholdsvis hoved/halsregionen, truncus og ekstremiteter var den hos mænd 15,8%, 52,6% og 31,6%, mens den hos kvinder var 5,2%, 29,3% og 65,5%.

69% (79 patienter) havde superficielt spredende MM, 20% (23 patienter) nodulært MM og 11% (13 patienter) andet. Med hensyn til Clarks level drejede det sig overvejende om level III (44%) og level IV (40%).

Der blev fjernet i alt 242 SN, mediant to SN [1-7], alle patienter fik altså fjernet mindst en SN. I fem tilfælde var der på scintigrafien og med gammaprobe blevet påvist yderligere en hot node, der teknisk ikke kunne fjernes. For 42 SN var der i journalmaterialet ikke angivet, om SN var farvet blå eller ej, men for de resterende 200 SN var 51% blå. Hos 20% (22 patienter) var SN'erne lokaliseret i flere regioner. Der blev ikke fundet nodes, der var blå og ikke hotte, men når operationsfeltet var uden opladning, blev der heller ikke eksploreret efter yderligere nodes.

76% (87 patienter) havde negative SN, dvs. lymfeknuder uden påvisning af metastaser. Det mediane antal SN var to, den mediane melanomtykkelse 1,5 mm og Clarks level fordelte sig med 14% på level II, 49% på level III og 34% på level IV.

I to tilfælde var SN falsk negative, og hos begge disse patienter var det primære MM lokaliseret i ansigtet. Den første patient var en 52-årig mand med et superficielt spredende MM, tykkelse 1,4 mm, level IV, lokaliseret i venstre tinding og excideret i 2 cm's afstand. Der var en negativ SN under venstre øre. Toogenhalv måned postoperativt blev en metastase i venstre glandula parotis eksstirperet, og man fandt ved CT to lungemetastaser, der blev verificeret histologisk. Patienten fik på onkologisk afdeling adjuverende medicinsk behandling, der havde god effekt på lungemetastaserne, men ingen effekt på en voksende kutan metastase, som udviklede sig over venstre gl. parotis. Syv mdr. postoperativt blev denne metastase fjernet og patienten fortsatte med adjuverende behandling. På opgørelsestidspunktet var followuptiden 14 mdr. Den anden patient var en 62-årig kvinde med et uklassificerbart MM, tykkelse 1,5 mm, lokaliseret på næseryggen og excideret i 1 cm afstand. Der var tre negative SN, to på venstre side af halsen og en på højre side. Fem måneder postoperativt havde patienten fået bilaterale halsglandelmetastaser, og der blev foretaget bilateral halsglandeldissektion. Efterfølgende blev patienten henvist til Onkologisk Afdeling mhp. adjuverende behandling. Followuptiden var 10 mdr.

Hos disse to patienter blev de histologiske snit fra de negative SN vurderet igen, og hos den første af patienterne blev der foretaget yderligere trinskæring af restmaterialet og suppleret med melanocytantistofferne tyrosinase og Mart 1. Ej heller retrospektivt blev der fundet metastaser i disse glandler.

Hos de resterende 24% (28 patienter) var SN positive. Det mediane antal SN var også to, median MM-tykkelse var 2,3 mm og Clark level var hhv. 4% med level II, 29% med level III og 60% med level IV. Seksogtyve af disse patienter fik foretaget regional lymfeknudeeksstirpation, og kun hos tre fandtes der yderligere metastaser ved histologisk undersøgelse. To patienter fik ikke foretaget eksstirpation. De 28 patienter blev henvist til Onkologisk Afdeling mhp. allokering til protokol med adjuverende interferon. Ni patienter sagde nej til at indgå, hos ti var behandlingen kontraindiceret, otte kunne randomiseres og en var for sent henvist.

Der var ikke signifikant forskel i mediantykkelsen på MM i de to grupper.

I og med at flere patienter havde SN i mere end én region, blev der for at fjerne de 242 SN lavet 141 hudincisioner. Hos 8,6% var der behandlingskrævende komplikationer. Tre patienter blev sat i antibiotisk behandling pga. rødme omkring såret, to af disse via egen læge. Hos to patienter blev der foretaget spaltning af cikatricen pga. infektion, og den efterfølgende behandling var konservativ opheling hjemme. En patient fik minimal cikatricedefekt, der helede konservativt. To patienter fik udtømt hæmatom, den ene havde ikke pauseret i behandlingen med blodfortyndende medicin og fik få timer postoperativt (PO) i lokal analgesi foretaget supplerende hæmostase, og den anden fik ved suturfjernelsen to uger PO udpresset et minimalt hæmatom. En patient fik udtømt et lille serom ved perkutan punktur for at udelukke infektion, og en patient fik 7 mdr. PO fjernet et hygrom.

Diskussion

Spredning til lymfeknuderne anses for den bedste prognostiske faktor for overlevelse [5]. Risikoen for spredning afhænger ikke kun af melanomtykkelsen, selv om dette er den væsentligste faktor, men også af lokalisation, køn, alder, ulceration, histologisk type, Clark level, etc. [6-8].

I dette studie bekræftes resultaterne fra tidligere studier [9, 10], at tidlig metastasering fra MM kan findes med sentinel lymfeknudebiopsi. Metodens høje sensitivitet underbygges af, at der hos alle vores patienter blev fundet mindst én SN, og medianantallet af fundne SN på to er også i overensstemmelse med litteraturen [11, 12].

SN-biopsi anvendes i Fyns Amt til patienter med MM på 1-4 mm ud fra flere betragtninger. I denne gruppe er der en risiko på 20-60% [13, 14] for uopdagede lymfeknudemetastaser, men < 20% risiko for fjernmetastaser, og en relativ stor del vil i denne gruppe have gavn af lymfeknudedissektion, der tilbydes ved metastaser i SN. Ved MM tyndere end 1 mm er risikoen for metastasering kun få procent [15]. For MM >4 mm er risikoen på diagnosetidspunktet 50-60% for lymfeknudemetastaser og ca. 70% vil have fjernmetastaser [8, 14].

Vores patienter fordelte sig i overensstemmelse med den fordeling, der er fundet i litteraturen [12-14] med ca. 25% med positive SN og 75% med negative SN. Der er som forventet ikke signifikant forskel i mediantykkelsen på MM i de to grupper. Ca. 20% havde SN i mere end én region, hvilket ofte ses ved MM på truncus og i hoved/halsregionen [11], hvor lymfedrænagen er langt mere uforudsigelig end på ekstremiteterne [10].

Profylaktisk elektiv lymfeknudedissektion har været undersøgt [14, 16, 17], men der blev kun set gevinst hos en meget lille udvalgt gruppe patienter. Den store morbiditet ved dissektionen taget i betragtning, har dette ikke vundet indpas. SN-biopsi er en sikker metode til udvælgelse af de patienter, der skal have tilbudt lymfeknudedissektion, før der er klinisk erkendelige metastaser.

Vores to patienter med falsk negative SN havde begge deres primære melanom lokaliseret i ansigtet. Vores patientmateriale er dog for lille og vores followupperiode for kort til, at man kan konkludere noget herfra. Vores falsk negativ rate var på ca. 7%, hvilken dog i litteraturen varierer fra 1% til 21% [3, 5, 9, 11, 18]. I visse materialer har man dog væsentlig længere followupperioder end i vores undersøgelse.

Hos de 26 patienter i gruppen med positive SN, der efterfølgende fik foretaget regional lymfeknudeeksstirpation, blev der kun fundet yderligere metastaser hos tre patienter (12%; det skal dog pointeres, at lymfeknuderne i eksstirpationspræparatet ikke undersøges histopatologisk analogt med de sentinelle lymfeknuder.

SN-diagnostikkens betydning prognostisk er fortsat usikker, men metoden er klart værdifuld til staging og til identificering af de patienter, der kræver supplerende kirurgisk behandling og evt. adjuverende terapi [4].

Konklusion

Resultaterne for vores første 115 patienter stemmer overens med de resultater, der er fundet i litteraturen. Hidtil har SN-biopsi i Fyns Amt ikke været anvendt til MM tykkere end 4 mm, bl.a. ud fra den begrundelse, at risikoen for fjernmetastaser er stor i forhold til lymfeknudespredning, og disse patienter får derfor tilbudt indgang i en protokol med adjuverende alfainterferon. Spørgsmålet er, om man alligevel ikke bør udvide undersøgelsen til denne patientgruppe med henblik på staging, så effekten af den adjuverende behandling bedre vil kunne evalueres.

Summary

Sentinel lymph node (SLN) biopsy
in patients with cutaneous melanoma.

Ugeskr Læger 2002;165: 2567-70.

Introduction: In the Department of Plastic Surgery of Odense University Hospital patients having cutaneous melanoma from 1 to 4 mm underwent sentinel lymph node (SLN) biopsy. The aim of this study was to evaluate results and complications.

Material and methods: During the first three years one hundred and sixteen patients underwent SLN biopsy, one patient was excluded from the study. All patients were operated in general anaesthesia and followed according to recommendations of the Danish Melanoma Group.

Results: Median follow-up was 16 months. 76% had negative SLN and 24% had positive SLN. No significant difference was recorded in median thickness in the two groups. In two patients SLN were false negative; in both patients the primary melanoma was located in the face. The complication rate was 8.5%.

Discussion: We conclude that SLN biopsy is a reliable method in staging the regional lymph nodes and determining the need of elective lymphadenectomy and that our results match the ones of international standard.

Dorte Gad, Kragemosen 61, DK-5250 Odense SV.

Antaget den 30. april 2003.

Odense Universitetshospital, Plastikkirurgisk Afdeling.