Sentinel node ved cancer mammae

Sentinel node (SN)-metoden bygger på den antagelse, at lymfedrænagen fra mamma til aksillen foregår i en bestemt rækkefølge og via bestemte lymfebaner.

SN er de(n) første lymfeknude(r), der modtager lymfe fra mamma. Lymfogen spredning af tumorceller fra mammatumorer går derfor med størst sandsynlighed til SN. SN-metoden er accepteret som standard til stadieinddeling af aksillen ved behandling af cancer mammae. Er der ikke metastaser til sentinelle lymfeknuder i aksillen, er der med stor sandsynlighed ikke metastaser til de øvrige lymfeknuder i aksillen. Patienterne kan herved undgå fjernelse af aksillymfeknuderne og den risiko for komplikationer, der er forbundet hermed.

Udvælgelse af patienter til sentinel node-biopsi

SN-metoden er forbeholdt de brystkræftpatienter, der ikke præoperativt har fået påvist metastaser til aksillen.

Præoperativt bør alle patienter ud over klinisk undersøgelse have foretaget ultralydskanning af aksillen [1]. Påvises der suspekte lymfeknuder, bør disse verificeres ved finnålsbiopsi. Kun biopsiverificerede metastaser er kontraindikation mod SN-metoden, om end forsigtighed bør udvises i visse tilfælde. En biopsi uden tumorceller fra suspekte lymfeknuder udelukker således ikke, at der foretages SN.

I starten af SN-æraen var metoden forbeholdt patienter med små unifokale mammatumorer. Undersøgelser af mammas lymfedrænage viser en alt overvejende fælles drænage fra hele mamma til samme aksillære lymfeknuder. Lymfe fra mamma dræneres først centralt til et lymfeplexus subareolært og herfra videre til aksillen via nogle få større lymfekar, der er beliggende i det øvre laterale kvadrant. Dette forhold peger på, at metoden principielt ikke har andre kontraindikationer end præoperativt påviste lymfeknudemetastaser[2]. En tidligere excisionsbiopsi kompromitterer ikke detektionsraten eller falsk negativ-raten. Der rådes dog til omtanke ved biopsier i det øvre laterale kvadrant, hvor de store lymfekar til aksillen er beliggende, pga. risikoen for at disse er læderede. SN-biopsi bør således overvejes i forbindelse med excisionsbiopsi ved suspekte læsioner i det øvre laterale kvadrant [2, 3]. Multifokale og multicentriske mammatumorer er teoretisk ingen kontraindikation, men egentlige valideringsstudier har ikke givet nogle specifikke konklusioner. Der er i regi af Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) iværksat et større studie af metodens egnethed hos disse patienter.

SN-biopsi bør foretages inden evt. neoadjuverende terapi, idet denne kan frygtes at medføre en højere frekvens af falsk negative SN. Ved tumordannende duktalt carcinoma in situ og udbredte læsioner, som nødvendiggør mastektomi, bør patienten tilbydes SN pga. stor risiko for invasiv cancer [4].

Tekniske aspekter, herunder injektionssteder, læringskurve og lymfeskintigrafi

SN lokaliseres ved hjælp af injektion af et radioaktivt mærket (Tc99) kolloid og et blåt farvestof, idet brug af to tracere giver bedre detektionsrater (Figur 1 ). Lymfeskintigrafi er kun nødvendig, hvis man ønsker at detektere ekstraaksillære SN. Radioaktive SN lokaliseres peroperativt med en håndholdt gammaprobe. En peroperativt fundet klinisk suspekt lymfeknude uanset radioaktivitet og blå farvning er også at regne for en SN og skal fjernes, idet store tumorinfiltrater i en lymfeknude kan hindre optagelse af traceren. Injektion af tracere overfladisk (intradermalt, subdermalt og subareolært) giver højere detektionsrater end ved dybere injektion i mammaparenkymet. Ved overfladisk tracerinjektion sker der en tidligere og kraftigere opladning i SN. Det giver mulighed for sammedagsprocedure, og det gør detektionen hurtigere og nemmere, hvilket specielt kan være en fordel for mindre trænede kirurger. Ved brug af overfladiske injektionssteder ser man stort set ingen opladning i de parasternale lymfeknuder. Metastaser til parasternale lymfeknuder giver kun i meget få tilfælde anledning til ændring i behandlingen og stadieinddelingen. Derfor anbefales det, at disse lymfeknuder kun efterspores i forbindelse med videnskabelige undersøgelser [3]. SN-biopsi kræver oplæring og er forbundet med en længere lærekurve for at opnå en høj detektionsrate. Det anbefales, at yngre kirurger oplæres ved mindst 20 superviserede SN-procedurer, og kirurger børe foretage mindst 5-6 procedurer pr. måned for at vedligeholde kompetencen [5].

Histologisk undersøgelse

Den optimale måde at undersøge SN på histologisk er stadig kontroversiel [6]. I DBCG-regi anbefales det, at så snart SN er fjernet kirurgisk, deler patologen lymfeknuden i 2 mm tykke skiver, hvorpå der foretages frysesnit og trinskæring. Optimalt foretages immunfarvning for bredspektret cytokeratin på frysesnit. Påvises der metastaser i SN foretages der aksilrømning umiddelbart. Ved efterfølgende undersøgelse af lymfeknuden på parafinsnit påvises der metastaser hos yderligere 8-25% af de patienter, der har fået foretaget SN-biopsi. Specielt i tilfælde af lobulært karcinom ses der flere sent positive sentinelle lymfeknuder, da tumorcellerne er vanskelige at påvise i hæmatoxylin-eosin farvning. I alt har ca. 30% af de patienter, der får foretaget sentinel node -biopsi, metastaser.

Ved den mere detaljerede histopatologiske undersøgelse af SN afsløres der flere patienter med metastaser, væsentligst i form af mikrometastaser (Figur 2 ). Mikrometastaser er metastaser, der er mindre end 2 mm. De kan yderligere opdeles i enkeltcelleinfiltrationer < 0,2 mm eller ti tumorceller og i mikrometastaser på 0,2-2 mm eller 100 tumorceller. TNM-systemet, der bruges til klassificering af tumorstadie ((tumour ), lymfeknudestatus (nodal ), fjernmetastaser)) blev i 2003 revideret, således at metastaser, der er mindre end 0,2 mm, skal angives som pN0(i), og metastaser på 0,2-2 mm skal angives som pN1mi(+).

Polymerasekædereaktion (PCR) er en meget sensitiv metode, med hvilken man kan påvise metastaser, som ikke er påvist ved immunhistokemi. Metoden anvendes ikke klinisk, og det er uvist, om det har nogen biologisk eller klinisk signifikans at påvise metastaser ved PCR-metoden.

I retrospektive studier har man påvist, at patienter med mikrometastaser har en bedre prognose end patienter med makrometastaser har, men dårligere end patienter uden metastaser har [7]. Der er uenighed om betydningen af metastaser i form af enkeltcelleinfiltrationer. Internationalt er der ikke konsensus om behandlingen af patienter med mikrometastaser. I Danmark anbefal es det at foretage aksildissektion hos patienter med mikrometastaser. Påvisningen af mikrometastaser giver ikke indikation for strålebehandling. Er mikrometastaserne på 0,2-2 mm gives der adjuverende medicinsk behandling. Enkeltcellemetastaser behandles ikke medicinsk. Det er i fremtiden nødvendigt at foretage et prospektivt studie mhp. at vurdere prognose og konsekvenser af de to typer mikrometastaser.

Morbiditet efter sentinel node-operation

Det væsentligste argument for indførelsen af SN-metoden var ønsket om at mindske armmorbiditeten hos de patienter, der ikke har spredning til lymfeknuderne på operationstidspunktet. Komplikationer i forbindelse med fjernelse af lymfeknuder i aksillen er velkendte og kan være i form af bl.a. bevægeindskrænkninger i skulderen, sensibilitetsforstyrrelser medialt og posteriort på overarmen, strengdannelse og lymfødem [8]. Specielt bliver hyppigheden af sensibilitetsforstyrrelser og smerter mindre efter SN, hvorimod der ikke har kunnet påvises en effekt på skulderbevægelighed eller målinger af armvolumen. Subjektivt har signifikant færre patienter følelsen af en hævet arm efter SN end efter aksildissektion. Der foreligger kun to randomiserede studier af armmorbiditeten efter SN-operation vs. aksildissektion, hvorimod der er publiceret flere ikkerandomiserede undersøgelser. Opfølgningstiden i studier af armmorbiditeten i forbindelse med SN er kort - typisk 12-18 måneder.

Recidiv

I valideringsstudier af SN-lymfeknudebiopsi med efterfølgende fjernelse af aksillære lymfeknuder har man påvist, at der er op til 5-10% falsk negative-resultater. Teoretisk skulle disse patienter have øget risiko for at få et lymfeknuderecidiv. Undersøgelser tyder på, at recidivraten i aksillen efter SN er på niveau med recidivraten efter fuld aksildissektion og formentlig lavere [9]. Kendetegnende for de publicerede undersøgelser omhandlende lymfeknuderecidiv er, at undersøgelserne er små og at opfølgningstiden er begrænset. Større undersøgelser med længere opfølgningstid afventes.

Mortalitet

Der er kun publiceret yderst få resultater om mortalitet efter SN-operation. På nuværende tidspunkt kendes langtidsoverlevelsen hos brystkræftpatienter, der er opereret med sentinel node -metoden, ikke. De yderst sparsomme data, der foreligger, tyder på, at den sygdomsspecifikke overlevelse er sammenlignelig med fundene i tidligere publicerede undersøgelser af denne overlevelse.

Da SN undersøges mere detaljeret, finder man flere patienter med metastaser. Dette vil resultere i såkaldt stage migration, der blev beskrevet af Feinstein [10]. Den stadiespecifikke overlevelse vil bedres for såvel patienter uden metastaser som for patienter med metastaser, men den samlede overlevelse vil ikke bedres. Populationsbaserede studier tyder på, at 10-15% flere patienter bliver up-staged som følge af SN-biopsi. Ved sammenligninger af mortalitet hos SN-opererede må man således gøre sig klart, om den histopatologiske undersøgelse af kontrolgruppens lymfeknuder er sammenlignelig med undersøgelsen af SN-gruppen.

Anders Husted Madsen, Varbergvej 6, DK-8600 Silkeborg. E-mail: husted@ki.au.dk

Antaget: 7. maj 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet