Seponering af antidepressiva givet mod depression

I 2019 indløste 415.930 voksne danskere recept på et antidepressivt lægemiddel (AD) [1]. Denne lægemiddelgruppe har dog flere indikationer end depression, f.eks. angstlidelser, posttraumatisk stressreaktion og neuropatiske smerter [2]. I et hollandsk studie fra 2019, hvor man havde fulgt 189 praktiserende læger i fem år (326.025 patienter pr. år), fandt man således, at AD blev udskrevet til 7% af patienterne, men at kun 38% af den ordinerede AD var på indikationen depression [2].

I beslutningen om, hvorvidt igangværende behandling med AD til depression skal fortsættes eller seponeres, indgår en vurdering af risikoen for bivirkninger ved længere tids brug af AD over for risikoen for tilbagefald eller en ny depressiv episode. I denne artikel gives et overblik over, hvad lægen skal være opmærksom på i denne vurdering, samt de symptomer, der kan opstå ved seponering af AD.

BIVIRKNINGER VED LÆNGERE TIDS BRUG AF ANTIDEPRESSIVE LÆGEMIDLER

Kardiovaskulære hændelser og blødningsrisiko

De fleste AD kan give forlænget QT-interval [3]. I en metaanalyse fra 2017 fandt man dog ikke, at selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) var forbundet med øget risiko for akut hjertesygdom, herunder akut myokardieinfarkt og pludselig død. Tricykliske antidepressiva (TCA) var forbundet med 29% øget risiko for pludselig hjertesygdom. I studiet tages der forbehold for, at der var betydelig heterogenitet mellem de inkluderede studier [4], og i den Nationale Rekommandationsliste anbefales det, at man konfererer patienter, der behandles med AD, med en kardiolog ved mistanke om eller påvisning af hjertesygdom [3].

Da serotonin har betydning for blodpladernes funktion, må det formodes, at alle AD, der inhiberer genoptagelse af serotonin, øger risikoen for blødning [5]. I en metaanalyse fra 2017 fandt man øget risiko for alle typer blødning ved behandling med SSRI (justeret oddsratio (OR): 1,41; 95% konfidens-interval (KI): 1,27-1,57). Der var størst risiko for gastrointestinal blødning [6], hvor number needed to harm i en lavrisikopopulation var 3.177, mens det i en højrisikopopulation (f.eks. hos patienter, der var i behandling med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer eller tidligere havde haft gastrointestinal blødning) var 881 [7].

Diabetes mellitus type 2

I en metaanalyse fra 2017 fandt man, at behandling med AD øgede risikoen for debut af diabetes mellitus type 2 (DM2) (relativ risiko (RR): 1,27; 95% KI: 1,19-1,35). Forfatterne gør opmærksom på, at depression i sig selv øger risikoen for DM2, og at de ikke kan udelukke konfundering på trods af forsøg på at korrigere herfor. Man kunne ikke udtale sig om risikoen ved de enkelte præparater i studiet [8].

Samspillet mellem depression, DM2 og AD er komplekst. Hos patienter med DM2 medfører depression ringere glykæmisk kontrol, øget risiko for mikro- og makrovaskulære komplikationer og øget risiko for indlæggelse på en intensivafdeling [9]. I to systematiske review fra hhv. 2016 og 2017 fandt man, at hovedparten af de inkluderede studier viste, at SSRI havde positiv effekt på både glykæmisk kontrol og depressionssymptomer [9, 10]. I begge studier anføres det dog, at de inkluderede studier i reviewet generelt var af lav kvalitet, og at flere undersøgelser er nødvendige.

Overvægt

Langtidsbehandling (> 4 måneder) med mirtazapin medførte if. en metaanalyse fra 2010 en gennemsnitlig vægtøgning på 2,6 kg. Paroxetin og amitriptylin var også forbundet med vægtøgning på hhv. 2,7 og 2,2 kg. De øvrige AD synes ikke at være forbundet med en signifikant større vægtøgning ved langtidsbehandling end placebo [11]. Der er dog store individuelle forskelle mht. risikoen for vægtøgning.

Osteoporose og fald

I et systematisk review fra 2012 fandt man, at patienter med depression havde lavere knogletæthed (BMD) end patienter uden depression, at patienter med depression havde flere frakturer, end deres BMD alene kunne forklare, og at behandling med SSRI og TCA var associereret med en øget risiko for fald og frakturer. I de inkluderede studier fandt man en OR for fraktur på 1-6, afhængig af frakturtypen, patienternes alder og AD-typen. Effekten af øvrige AD er ukendt. Forfatterne gør opmærksom på, at der i de inkluderede studier er risiko for konfundering, da det er vanskeligt at adskille effekten af depression fra effekten af behandlingen [12].

Hyperprolaktinæmi

Hyperprolaktinæmi er rapporteret under behandling med næsten alle AD-præparater fraset mirtazapin [13], men tilstanden forekommer sjældent og giver yderst sjældent symptomer i form af galaktoré eller infertilitet [14].

Psykiske og seksuelle bivirkninger

Seksuel dysfunktion (SD) og depression er bidirektionelt forbundne, således at depression er forbundet med 50-70% øget risiko for SD, og tilstedeværelse af SD øger risikoen for depression med 130-200%. SD er samtidig en almindeligt forekommende bivirkning af AD og en hyppig årsag til dårlig komplians og ophør med AD. Det er vigtigt, at patienten vurderes for SD før påbegyndelse af behandling med AD, f.eks. ved anvendelse af The Arizona Sexual Experience Scale. For vejledning i håndtering af SD henvises til [15]. Bivirkningerne er som regel værst for SSRI- og serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmerpræparaterne, mens de er fraværende for blandt andre vortioxetin og agomelatin [15]. Bivirkningerne er oftest dosisafhængige og fuldt reversible [14].

AD har en lille positiv effekt på flere kognitive funktioner (objektivt målt med standardiserede test), herunder opmærksomhed og korttidshukommelse. SSRI har som klasse den største positive effekt. Der er ingen effekt af AD på kognitive funktioner hos patienter, der ikke er deprimerede [16]. Der er ikke i skanningsundersøgelser fundet tegn på, at AD medfører atrofi af hjernestrukturer, snarere tværtimod [17].

RISIKO FOR EN NY DEPRESSIV EPISODE

Ved forekomst af depressive symptomer efter initial opnåelse af symptomfrihed, sondres der mellem, om årsagen til de tilkomne depressive symptomer er tilbagefald af den seneste depression (relaps eller tilbagefald), eller om årsagen er en ny depressiv episode (recidiv).

I en metaanalyse fra 2015 var risikoen for relaps ved skift fra aktiv AD-behandling til placebo efter mindre end otte uger 8,2% pr. måned (95% KI: 5,4-11) og ved skift til placebo efter 12 eller flere uger var den 4,36% pr. måned (95% KI: 3,36-5,36). Man fandt, at behandling i 4-6 måneder var nødvendig for at minimere risikoen for relaps i de 12 måneder, som studiet omfattede [18].

En anden metaanalyse fra 2015, hvor man undersøgte behandling med AD i op til 12 måneder (i gennemsnit 8,35 måneder) efter opnåelse af remission i den indledende behandling, viste, at patienterne, der fortsatte AD-behandlingen havde en risiko for tilbagefald på 23,3% mod 49,4% i placebogrupperne, hvilket svarer til en RR på 1,90 (95% KI: 1,73-2,08) og et number needed to treat (NNT) på 4,4. I samme studie undersøgte man også behandling i mere end 12 måneder (i gennemsnit 2,27 år) og fandt, at AD-behandling medførte en 50,7% reduktion i risikoen for recidiv, hvilket svarer til en RR på 2,03 (95% KI: 1,8-2,28) og et NNT på 3,8 [19].

Tilsvarende viste en gennemgang af alle vedligeholdelsesstudier, der var indsendt til Food and Drug Administration fra 1987 til 2012 (37 studier med en gennemsnitlig varighed på 27 måneder) en halvering af tilbagefaldsraten ved behandling med AD i forhold til placebo [20].

Ovenstående afspejles i de internationale guidelines, hvor det anbefales at fortsætte AD-behandling med samme præparat og i samme dosis, som medførte effekt i den akutte fase, i 6-9 måneder efter opnåelse af symptomfrihed hos alle patienter [21-25]. Om behandlingen skal fortsætte yderligere, afhænger af, om der er risikofaktorer for en ny depressiv episode (Tabel 1). Ved tilstedeværelse af sådanne risikofaktorer anbefales det at fortsætte behandlingen i to år eller længere [21-23, 25]. Der er ikke sikker viden om effekten af behandling længere end to år. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) anbefaler tre års behandling, hvis remission har været vanskelig at opnå, eller ved to depressive episoder (inklusive den aktuelle) inden for de seneste fem år, og 5-10 års behandling – eventuelt livslang behandling – til patienter med høj risiko for nye depressive episoder, særligt hvor to eller tre forsøg på at stoppe AD-behandlingen har medførte en ny depressiv episode inden for et år.

SEPONERING AF BEHANDLING

Ved overvejelse om seponering af AD skal virkninger og bivirkninger ved den igangværende behandling, risikoen for en ny depressiv episode og patientens præferencer afvejes. Vælges det at fortsætte behandlingen, bør man mindst én gang årligt revurdere indikationen for behandling.

I forbindelse med brat seponering af AD kan der opstå seponeringssymptomer (SPS). Alle AD, der er anvendt i mere end seks uger, kan potentielt medføre SPS, hvis de stoppes hurtigt eller abrupt [26]. Agomelatin er en mulig undtagelse [14, 26]. Forekomsten af SPS er omdiskuteret, og den nyeste metaanalyse fra 2019 er blevet kritiseret for opgørelsen af forekomsten af SPS [27]. Af kritikken fremgår det, at forekomsten af SPS varierer afhængigt af studiedesign, således at man i spørgeskemaundersøgelser har fundet forekomsten af SPS til 57%, mens man i randomiserede, kontrollerede undersøgelser har fundet forekomsten til 31%.

Tiden, hvor patienten er generet af SPS, varierer betydeligt fra få uger til flere måneder [28]. Hos nogle er symptomerne få, milde og selvlimiterende, mens de hos andre kan være yderst generende [23]. Det er dog en klinisk erfaring, at en del patienter på egen hånd seponerer behandlingen uden at få gener overhovedet.

I studier, hvor man undersøger SPS, anvendes der ofte den såkaldte The Discontinuation Emergent Signs and Symptoms Checklist, der har 43 punkter. I en alternativ model, der er udviklet af Shelton et al (Figur 1) opdeles symptomerne i grupper [29]. Det ses, at flere af symptomerne overlapper symptomer på depression, men SPS kan dog adskilles fra recidiv af den depressive episode ved, at SPS forekommer inden for timer til dage efter seponering og prompte forsvinder ved genoptagelse af behandlingen [28]. Desuden adskiller SPS og depressionssymptomer sig kvalitativt fra hinanden, bl.a. ved at recidiv eller tilbagefald ofte er karakteriseret af tankeindhold, der er præget af det forsænkede stemningsleje [21], og at SPS kan give somatiske symptomer (f.eks. svimmelhed og kvalme) [28, 29]. Præparater med kort halveringstid giver øget risiko for SPS [25, 28], hvilket typisk er værst for venlafaxin og paroxetin [26].

Internationale guidelines og lærebøger har varierende anbefalinger for varigheden af nedtrapningen af de fleste AD spændende fra 4 uger [23] til 4-6 måneder efter langtidsbehandling [25] med anbefaling om individuel tilpasning til den enkelte [14, 21-25], idet flere undersøgelser indikerer, at nedtrapning over 2-4 uger er for kort tid for en del patienter [28]. SPS opstår typisk, når præparatet seponeres helt og ikke i begyndelsen af aftrapningen [21].

Det er på baggrund af ovenstående og klinisk erfaring vigtigt, at nedtrapningsskemaet nøje tilpasses den enkelte patient og dennes reaktion på nedtrapningen undervejs, frem for at man benytter et standardiseret og fast skema. Lægen og patienten må derfor i samråd drøfte patientens risikovillighed til at opleve SPS ved beslutningen om, hvorvidt der initialt kan vælges en hurtig eller en langsom strategi. Nedtrapningen må derudover tilpasses de enkelte præparaters tabletstørrelser. I Figur 2 præsenteres et forslag til en seponeringsstrategi. Eksempler på seponering af sertralin og citalopram kan ses i Tabel 2. Det bør være muligt for patienten at kunne rådføre sig med lægen f.eks. telefonisk ved symptomer, der giver bekymring under forløbet.

Oplever patienten SPS er der flere muligheder [21, 23, 30]: Hvis symptomerne er milde, kan patienten beroliges og symptomerne monitoreres uden ændringer i aftrapningsskemaet, idet nedtrapningen fortsætter, når symptomerne er forsvundet. Hvis symptomerne er svære, kan dosis øges til den sidste dosis, hvor der ikke var SPS og derfra trappes endnu langsommere ned.

De sidste doser i nedtrapningsskemaet opnås med en tabletdeler fra apoteket (idet man skal sikre, at pillen kan tåle deling). Hvis patienten oplever svære SPS ved reduktion af de sidste doser, kan der alternativt skiftes til et præparat med længere halveringstid (f.eks. fluoxetin 10-20 mg i 14 dage efterfulgt af brat seponering), eller dosis kan nedsættes til meget små doser ved hjælp af escitalopramdråber [28].

KORRESPONDANCE: Christoffer C. Lundsgaard. E-mail: christoffer.cramer.lundsgaard@regionh.dk

ANTAGET: 22. oktober 2020

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 7. december 2020

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk