SGLT2-hæmmere til type 1-diabetes

Natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT2)-hæmmere påvirker glukosetransporten i de proksimale nyretubuli ved at hæmme reabsorptionen af glukose, hvorved udskillelsen af glukose i urinen øges. Dette medfører faldende blodglukoseniveau uden øget risiko for hypoglykæmi samt vægttab [1, 2]. Behandlingen blev godkendt til personer med type 2-diabetes (T2D) i 2012. Senere har bl.a. EMPAREG-, CANVAS-, DECLARE- og CREDENCE-studierne vist, at SGLT2-hæmmere har gavnlige kardiovaskulære og nyrebeskyttende effekter hos personer med T2D [3-6]. Der er påvist op til 38% reduktion af den kardiovaskulære mortalitet og 35% reduktion i hospitalisering for hjertesvigt [3]. SGLT2-hæmmere anbefales på den baggrund til personer med T2D og eksisterende kardiovaskulær sygdom, især ved hjertesvigt eller kronisk nyresygdom [3, 4].

Eftersom risikoen for hypoglykæmi og vægtøgning under intensivering af insulinbehandling ofte er en barriere for optimal glykæmisk kontrol ved type 1-diabetes (T1D), kan SGLT2-hæmmere være et supplement til insulinbehandling hos personer med T1D. De gavnlige kardiovaskulære og renale effekter, man har set ved T2D, vil muligvis også kunne ses ved behandling af T1D, der ligesom T2D medfører øget risiko for kardiovaskulær sygdom [7]. Dette er dog ikke undersøgt endnu.

SGLT2-hæmmeren dapagliflozin er for nylig blevet godkendt til behandling af T1D i Europa og Japan på baggrund af resultaterne af en række kliniske studier [1, 8, 9]. Sotagliflozin er også godkendt, men ikke markedsført. Det antages, at der er lidt forskel på virkningen af de to stoffer, idet sotagliflozin også blokerer SGLT1-receptorer bl.a. i gastrointestinalkanalen og dermed reducerer postprandial hyperglykæmi samt øger koncentrationen af glukagonlignende peptid 1 [10]. Ingen af præparaterne er godkendt af US Food and Drug Administration til behandling af T1D pga. den øgede risiko for ketoacidose.

SGLT2-HÆMMERE TIL PERSONER MED TYPE 1-DIABETES

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT)-1 og -2 studierne, hvor man vurderede effekten af dapagliflozin mod placebo, ligger til grund for godkendelse af dapagliflozin 5 mg eller 10 mg dagligt. Studierne består af DEPICT-1, 24 uger (n = 778), DEPICT-1, 52 uger (n = 708) og DEPICT-2, 24 uger (n = 728). Her viste dapagliflozin sig sammenlignet med placebo at have effekt som tillæg til intensiveret insulinbehandling med en reduktion i det primære endepunkt: niveauet af glykeret hæmoglobin A_1c (HbA_1c), på ca. 4,4 mmol/mol efter 6 mdr. og ca. 3,3 mmol/mol efter 12 mdr. Dertil sås et vægttab på 3,2% efter 6 mdr. og 3,5% efter 12 mdr. sammenlignet med et vægttab med placebo på 0,1% og en reduktion af insulindosis over døgnet på 11% sammenlignet med 8% i placebogruppen (p < 0,0001 for alle) [1, 8, 9, 11]. Samtidig sås der en forbedring af time in range (andelen af tid på et døgn, hvori blodglukoseniveauet befinder sig i området 3,9-10,0 mmol/l) målt med kontinuerlig blodsukker-sensor. DEPICT-1-studiet på 24 uger viste en forbedring fra 43,2% (standard deviation (SD): 12,4) til 52,3% (SD: 14,8) og fra 44,6% (SD: 12,4) til 54,6% (SD: 13,1) ved behandling med hhv. 5 mg og 10 mg dapagliflozin. DEPICT-2 studiet på 24 uger viste en øgning fra baseline ved behandling med dapagliflozin versus placebo i time in range på 9,0% (95% konfidens-interval (KI): 6,97-11,06%; p < 0,0001) og 10,7% (95%-KI: 8,66-12,74%; p <0,0001) for dapagliflozin 5 mg og 10 mg (Figur 1A og B). Behandlingen var ikke associeret med øget tid i det hypoglykæmiske range (< 3,9 mmol/l) i nogen af studierne [1, 9]. For sotagliflozin viste inTandem3-studiet på 24 uger, at en signifikant større andel af patienter i sotagliflozingruppen versus placebogruppen opnåede det primære endepunkt med HbA_1c-niveau< 53 mmol/mol ved uge 24 uden alvorlig hypoglykæmi eller ketoacidose efter randomisering (28,6% vs. 15,2%, p < 0,001). Ændringen fra baseline var signifikant større i sotagliflozingruppen end i placebogruppen for HbA_1c-niveau(–0,46 procentpoint), vægt (–2,98 kg), systolisk blodtryk (–3,5 mmHg) og gennemsnitlig daglige insulindosis (–5,3 enheder pr. dag) [2]. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy (EASE)-studierne med EASE-2 studiet på 52 uger og EASE-3 studiet på 26 uger viste lignende resultater med et fald i HbA_1c-niveau på 3,1 mmol/mol, 5,9 mmol/mol og 5,8 mmol/mol for hhv. 2,5 mg, 10 mg og 25 mg (p < 0,0001 for alle) uden øget forekomst af hypoglykæmi (bekræftet blodglukoseniveau < 3,0 mmol/l og/eller alvorlig hypoglykæmi, som krævede assistance fra tredjepart), et signifikant vægttab (1,8/3,0/3,4 kg), signifikant forbedring af time in range med en øgning på hhv. 1,0/2,9/3,1 time/dag (p < 0,0001 for 10 og 25 mg), signifikant reduktion af insulindosis over døgnet på –6,4/–13,3/–12,7% og signifikant reduktion i systolisk blodtryk på 2,1/3,9/3,7 mmHg [11, 12]. For canagliflozin viste et dobbeltblindet, randomiseret fase 2-studie på 18 uger, at flere patienter havde en reduktion af HbA_1c-niveaupå 4,4 mmol/mol uden vægtøgning ved behandling med canagliflozin 100 mg og 300 mg versus placebo (p < 0,001) uden øget forekomst af hypoglykæmi. Dertil var der en reduktion i den totale insulindosis på 8,9% og 12,9% ved behandling med hhv. 100 mg og 300 mg [13]. Sammenligningen af resultaterne for ovennævnte studier kan ses i Tabel 1.

KETOACIDOSE HOS PERSONER, DER HAR TYPE 1-DIABETES OG ER I BEHANDLING MED SGLT2-HÆMMERE

Den største begrænsning for udbredt brug af SGLT2-hæmmere hos personer med T1D er en øgning i ketogenesen og dermed øget risiko for diabetisk ketoacidose (DKA) [1, 2]. Dette har man også har set ved T2D, dog i meget mindre omfang, nemlig 0,3% og 0,1% for hhv. dapagliflozin og placebo [5].

Ved behandling med dapagliflozin udviklede 1-4% af deltagerne med T1D i de randomiserede forsøg DKA, sammenlignet med 0-1,9% i placebogrupperne, dog uden dødsfald [1, 8, 9]. Mere præcise tal for risikoen for DKA findes i DEPICT-1, 52-uger-studiet, hvor risikoen for definitiv adjudikeret DKA var på hhv. 4,0%, 3,4% og 1,9% for 5 mg og 10 mg dapagliflozin samt placebo [8]. Ved behandling med sotagliflozin udviklede 3% DKA versus 0,6% for placebogruppen, også her uden dødsfald [2]. For empagliflozin udviklede 0,8%, 4,3% og 3,3% DKA for hhv. 2,5 mg, 10 mg og 25 mg versus 1,2% for placebo. Et tilfælde af ketoacidose havde dødelig udgang i gruppen, der blev behandlet med empagliflozin 25 mg [12]. For canagliflozin var andelen med ketoacidose 4,3% og 6,0% for 100 mg og 300 mg versus 0,0% for placebo uden nogen dødsfald [13].

DKA er en akut metabolisk komplikation i forbindelse med T1D. Den er kendetegnet ved acidose, ketose og hyperglykæmi, en frygtet og dødelig diabeteskomplikation. Et dansk studie viste en årlig incidens af DKA i befolkningen på 12,9 pr. 100.000 med en mortalitet ved ketoacidose på 4% [15]. Selvom mortalitetsraterne for DKA er faldende [16], tegner lidelsen sig fortsat for det største tab af forventet levealder før 50-årsalderen hos personer med T1D og bidrager til ca. 30% af den øgede dødelighed i denne gruppe [17] med stigende mortalitet ved tilbagevende episoder af DKA [18]

DKA opstår på baggrund af relativ eller absolut insulinmangel. Ved insulinmangel øges lipolysen, og der frigives fedtsyrer fra fedtvæv til blodbanen. Fedtsyrerne omdannes herefter til ketonstoffer i leveren. Ophobningen af ketonstoffer medfører metabolisk acidose og sammen med hyperglykæmi opnås DKA med acidose, ketose og hyperglykæmi.

Ud over ved nykonstateret T1D er de hyppigste udløsende årsager til DKA infektioner, interkurrent sygdom, nedsat komplians i forhold til ordineret medicin og defekt teknologi (svigt af insulinpumpe) [19]. Patienter med nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m²) og/eller albuminuri har også en højere risiko for at få DKA end personer med T1D og normoalbuminuri [20]. Risikofaktorer for tilbagevendende DKA har i tidligere studier vist sig at være nonkomplians til insulinbehandling, psykologiske problemer, alkohol- og stofmisbrug samt forhøjet HbA_1c-niveau forud for episoden med DKA [21].

Euglykæmisk ketoacidose og SGLT2-hæmmere

Euglykæmisk eller normoglykæmisk ketoaciodose (euDKA) er defineret som DKA med blodglukose (BS) < 13,9 mmol/l [11]. Der kan dog være forskel på definitionen, som andre steder svinger i intervallet BS < 11,1-16,7 mmol/l [22]. Det ses oftest hos personer med T1D, men er også beskrevet hos personer med T2D, ligesom der foreligger tilfælde af euDKA hos gravide med diabetes mellitus [23, 24].

Mekanismerne bag euDKA er de samme som for DKA i øvrigt. SGLT2-hæmmerne reducerer hyperglykæmi pga. den øgede glukoseudskillelse i urinen og reducerer dermed insulinbehovet, hvilket stimulerer produktionen af ketonstoffer [11, 22, 25]. Tilsammen menes dette at medføre DKA med metabolisk acidose, ketose og nærnormalt BS (< 13,9 mmol/l). I EASE-studierne blev kvindeligt køn og brug af insulinpumpe observeret som risikofaktorer for DKA [12], mens man i de øvrige studier ikke havde data på dette.

DISKUSSION

Dapagliflozin er den eneste godkendte tillægsbehandling ved T1D, såfremt BMI er ≥ 27 kg/m², og det glykæmiske behandlingsmål ikke er opnået trods optimalt insulinregime [26]. Dertil anbefaler man, at dapagliflozin reserveres til personer, der har T1D og er i behandling med insulindoser > 0,5I IE/kg/dag [14]. De fordele, der er, skal opvejes mod den øgede risiko for DKA. Der foreligger endnu ikke studier, der viser, om den gavnlige effekt på hjerte- og nyrekomplikationer, man har set ved T2D, også kan påvises hos personer med T1D. Dertil skal nævnes, at flere studier har vist et fald i den HbA_1c-niveausænkende effekt over tid [14]. I det igangværende The study of heart and kidney protection with empagliflozin (EMPA-KIDNEY)-studie, hvor man undersøger effekten af empagliflozin på progression af nyresygdom eller kardiovaskulær død sammenlignet med placebo hos personer med nedsat nyrefunktion, inkluderes der et mindre antal personer med T1D [27]. Det er derfor ønskeligt, at der laves flere studier med personer, der har T1D med kendt iskæmisk hjertesygdom eller diabetisk nyresygdom, som det er set i kardiovaskulære og renale outcomestudier om T2D [28].

På en international konsensuskonference i 2019 blev der udarbejdet anbefalinger for brug af SGLT2-hæmmere hos personer med T1D [11]. I anbefalingerne for påbegyndelse af behandlingen blev normale niveauer af ketonstoffer (< 0,6 mmol/l blodketoner, negative urinketoner) fremhævet som det helt essentielle (Tabel 2). Risikofaktorer for udvikling af DKA under behandlingen blev inddelt efter risikoniveauer. Disse kan ses i Tabel 3.

Ved påbegyndelse af behandlingen anbefales reduktion af den totale insulindosis over døgnet på maksimalt 10-20%, mens man hos mere dysregulerede kan overveje diskret eller slet ingen reduktion. Når behandlingen påbegyndes, oplæres brugeren i måling af ketonstoffer, samt hvornår sundhedspersonale skal kontaktes, og der gives information om, at der kan opstå ketoacidose ved normal blodglukoseniveau. Ved kvalme, opkastning eller gastrointestinale symptomer skal SGLT2-hæmmerbehandlingen stoppes, ketonstoffer måles og sundhedspersonale kontaktes. Behandlingen skal ligeledes stoppes ved indlæggelse, akut sygdom eller nedsat fødeindtag. Desuden skal behandlingen pauseres forud for alle medicinske indgreb såsom koloskopi, ambulant kirurgi og lignende.

Således er der en stor opgave i at undervise personer med T1D i forholdsreglerne vedrørende behandlingen forud for påbegyndelse, og det er helt essentielt, at personer, der er i behandling, har adgang til relevant lægefaglig hjælp, hvis der er stigende niveau af blodglukose eller ketoner. Behandlingen bør derfor kun tilbydes personer med god forståelse for DKA.

DKA bør overvejes hos alle personer, der er i behandling med SGLT2-hæmmere og har både typiske symptomer på DKA og mere uspecifikke almensymptomer, selvom blodglukoseniveauet er normalt. Fravær af signifikant hyperglykæmi kan forsinke diagnosticeringen. Det er derfor vigtigt, at sundhedspersonale, der er i kontakt med personer med T1D, herunder også praktiserende læger, akutmedicinske afdelinger m.m., bliver gjort opmærksomme på, at patienter med DKA kan have normalt/nærnormalt blodglukoseniveau, hvis de er i behandling med SGLT2-hæmmere.

Formålet med SGLT2-hæmmerne i behandlingen af T1D er i første omgang et ønske om at bedre den glykæmiske regulering, som vist i de kliniske studier. Det er vigtigt at være opmærksom på den øgede risiko for DKA, der kan være vanskelig at identificere pga. nærnormalt blodglukoseniveau. De kliniske studier har vist en øget forekomst af DKA, men der har kun været en enkelt episode med dødelig udgang. Hvis man kan eftervise den gavnlige effekt på hjerte- og nyresygdom, som er set ved T2D, vil det øge betydningen af denne behandlingsmulighed. Desværre mangler der endepunktsstudier til afklaring af effekter af disse komplikationer, som der p.t. ikke findes en effektiv behandling af ved T1D.

KORRESPONDANCE: Elisabeth Buur Stougaard. E-mail: elisabeth.buur.stougaard@regionh.dk
ANTAGET: 1. juli 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 24. august 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk