Skip to main content

Short-term plasticity at GABA-synapses in the central nervous system

Kimmo Jensen: Forf.s adresse: Enheten för Experimentell Epilepsiforskning, Avdelningen för Neurologi, BMC A11, Lunds Universitet, S-221 84 Lund, Sverige. E-mail: Kimmo.Jensen@neurol.lu.se Forsvaret fandt sted den 7. februar 2003. Opponenter: Ph.D. Alexandra M. Thomson , England, Jørn Hounsgaard og Troels Staehelin Jensen. Disputatsen kan rekvireres gratis fra forfatteren.

2. nov. 2005
2 min.

Disputatsen bygger på ni elektrofysiologiske studier af GABAerg synaptisk transmission i hjernen. Studierne er udført under min ansættelse på Fysiologisk Institut, Aarhus Universitet, og Department of Neurology, UCLA School of Medicine, University of California at Los Angeles.

GABA (gamma-aminobutyric acid ) er en vigtig inhibitorisk neurotransmitter som frigives fra nerveceller i de fleste områder af centralnervesystemet. Efter frisætning fra synapserne påvirker GABA de omkringliggende cellemembraner gennem åbning af Cl- og K+ -kanaler og modulation af Ca2+ -kanaler. Derved kan GABA både hæmme og synkronisere aktiviteten i netværk af nerveceller, og er involveret i de processer som tænkes at ligge bag hukommelse, søvn, kontrol af bevægelser, bevidsthed, og andre hjerneprocesser. GABA-systemet er også involveret i en lang række neurologiske sygdomme, ligesom GABA-receptorer er et vigtigt farmakologisk »target« for lægemidler der bruges klinisk og eksperimentelt. Det er derfor essentielt at studere alle aspekter af GABA-systemet, da det vil øge forståelsen for den normale hjernefunktion og give et bedre greb om en række kliniske problemstillinger.

Hippocampus og neocortex er hos mus og rotter både veludviklede og velstuderede. Jeg har undersøgt in vitro - præparationer af disse hjerneområder, og foretaget elektrofysiologiske patch-clamp -målinger fra enkelte nerveceller i vævskultur og i akutskårne hjerneskiver. Jeg har studeret hvorledes GABA frigives fra nerveterminalerne. Mine studier har kredset om at forstå hvordan synapserne frigiver GABA under realistisk højfrekvent aktivitet, samt hvorledes GABA-frigivelsen reguleres af præsynaptiske G-protein-koblede receptorer.

Studierne viste at GABA-frigivelsen kan både op- og nedreguleres afhængigt af det forudgående aktivitetsmønster i cellerne. Både nye og klassiske typer af synaptisk korttidsplasticitet kunne identificeres i de GABAerge synapser. Disse typer af plasticitet afhænger af dyrets udviklingsstadie og er specifikke for bestemte baner i hjernen, og de spiller højst sandsynligt en vigtig rolle for hjernens netværksaktivitet. Jeg testede også klinisk relevante stoffer såsom baklofen og gamma-hydroxybutyrat (et misbrugsstof) som begge stimulerer GABAB -receptorer. Herigennem nedsættes synapseaktiviteten i hjernebarken hvilket kan forklare stoffernes hæmmende effekter in vivo . Studierne identificerede også antagonister som blokerede gamma-hydroxybutyrats effekter, hvilket åbner for muligheden af at udvikle antidoter til behandling af gamma-hydroxybutyrat-misbrug.