Sjælden form for Creutzfeldt-Jakobs sygdom

Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) er en sjælden neurodegenerativ sygdom, der hører til prionsygdommene. Incidensen er ca. 1/1.000.000. Prionsygdomme er karakteriseret ved akkumulation af en abnorm isoform af prionprotein (PrP) i hjernen (Figur 1 ) [1]. Den abnorme isoform (PrPsc) afviger fra den normale isoform (PrPc) med hensyn til kemiske og strukturelle egenskaber. PrPc er et glykoprotein, som findes i normale celler hos dyr og mennesker, og genet, der koder for PrPc - PRNP - er lokaliseret på den korte arm af kromosom 20. PrPc og PrPsc varierer med hensyn til konformation, idet PrPc hovedsageligt findes som alfahelixform, mens en stor del af PrPsc har beta-sheet -form. PrPsc inducerer transformation af PrPc til PrPsc, som atter inducerer transformation af PrPc til PrPsc. Der opstår en kaskadeeffekt med dannelse af mere og mere PrPsc, som danner dårligt opløselige aggregater i cellerne, hvilket resulterer i cellulær dysfunktion og celledød [2]. De neuropatologiske forandringer ved prionsygdomme er spongiforme forandringer i den grå substans, neurontab og gliose, samt i visse tilfælde ophobning af amyloid [3]. Prionsygdomme er biologisk set enestående, idet sygdomsprocessen kan initieres gennem mutation i PRNP , infektion (inokulation eller fødeindtagelse) eller gennem sporadisk generation af PrPsc, og prionsygdomme inddeles i fire undertyper: familiær-, iatrogen-, variant- og sporadisk type [1]. For hver af disse undertyper ses variation i den kliniske og patologiske fænotype afhængigt af en naturligt forekommende polymorfi i priongenets codon 129 og forskelle i molekylvægt og glykosylering af PrPsc [1, 4, 5]. Vi præsenterer her en sygehistorie, som illustrerer en af de mindre hyppigt forekommende fænotyper ved sporadisk CJD.

Sygehistorie

En 58-årig mand med kendt alkoholmisbrug blev indlagt på grund af gangbesvær, balanceproblemer og tågesyn, der havde varet en måned. Neurologisk undersøgelse viste sakkaderende øjenbevægelser og ataksi ved finger-næse-forsøg (FNF) og knæ-hæl-forsøg (KHF). Gangen var bredsporet ataktisk med trunkal ataksi og postural tremor. Magnetisk resonans-skanning af cerebrum viste let generaliseret atrofi. Efter halvanden måned sås tiltagende ataksi og gangbesvær, foruden dysartri og demens med mini mental state examination på 15 samt vægttab på 20 kg på tre måneder. Der tilkom myoklonier, hvilket gav mistanke om CJD. Elektroencefalogram (EEG) viste lavfrekvent aktivitet uden trifasede potentialer. I spinalvæsken påvistes protein 14-3-3. Patienten sløjede hurtigt af og døde. Neuropatologisk undersøgelse viste en let atrofisk hjerne med en vægt på 1.250 g. Atrofien var mest udtalt i cerebellum, mens der kun var let diffus kortikal cerebral atrofi og normal fylde af basalganglier og ventrikelsystem. Mikroskopisk undersøgelse viste spongiose, neurontab og reaktiv gliose, mest udtalt i cerebellum, efterfulgt af basalganglier, hjernestamme og cortex cerebri. Farvning for prionprotein viste positiv reaktion af synaptisk type i områderne med spongiose. Der var ingen plaques af kuru-type, amyloidaflejringer, eller periodic acid Schiff (PAS)-positive aflejringer, ligesom der ikke var tegn på andre neurodegenerative eller alkoholbetingede forandringer. Der blev ikke foretaget typebestemmelse af PrPsc ved Western blotting i herværende tilfælde, men i stedet molekylærgenetisk undersøgelse af DNA isoleret fra paraffinsnit fra hjernen. Der var ingen mutationer i PRNP -genet, men homozygoti i codon 129 for valin. Diagnosen sporadisk CJD af ataktisk type blev herefter stillet.

Diskussion

Sporadisk CJD udgør 85% af prionsygdommene, og de resterende tilfælde fordeler sig med 10% på familiære og 5% på iatrogene tilfælde, mens antallet af variant CJD tilfælde på globalt niveau er under 200. I Tabel 1 er anført det kliniske og patologiske udtryk af sporadisk CJD, afhængigt af om codon 129 i PRNP koder for methionin (M) eller valin (V) og molekylvægten af uglycosyleret PrPsc undersøgt ved Western blotting (type 1 ~ 21 kDa og type 2 ~ 19 kDa). Patienten i herværende kasuistik havde progredierende neurologiske symptomer, initialt cerebellare og visuelle symptomer og senere demens og myoklonus. Diagnosen blev bestyrket ved fund af protein 14-3-3 i cerebrospinalvæske. Denne test har varierende sensitivitet ved de forskellige undertyper, men er oftest positiv ved sporadisk CJD af ataktisk type [4]. De for CJD karakteristiske EEG-forandringer, periodic sharp wave complexes (PSWC), var ikke til stede, hvilket jævnligt er tilfældet ved sporadisk CJD af ataktisk type [4]. Neuropatologisk undersøgelse viste spongiforme forandringer med forekomst af PrPsc, primært i cerebellum. Ved cerebellar lokalisation af de patologiske forandringer er differentialdiagnosen Gerstmann-Sträussler-Scheinkers sygdom en af de familiære prionsygdomme, som tillige er karakteriseret ved forekomst af amyloide plaques [3, 5]. Sygehistorien illustrerer det kliniske billede og de patologiske forandringer ved sporadisk CJD af ataktisk type.

Ida Elisabeth Holm , Patologisk Institut, Århus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, 9000 Aalborg. E-mail: idaholm@dadlnet.dk

Antaget: 15. januar 2010

Først på nettet: 5. april 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Parchi P, Giese A, Capellari S et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob -disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 1999;46:224-33.
2. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:13363-83.
3. Budka H. Histopathology and immunohistochemistry of human transmissible spongiform en cephalopathies (TSEs). Arch Virol 2000;16:135-42.
4. Stoeck K, Hess K, Amsler L et al. Heightened incidence of sporadic Creutzfeld--Jakob disease is associated with a shift in clinicopathological profiles. J Neurol 2008;255:1464-72.
5. Ironside JW, Ritchie DL, Head MW. Phenotypic variability in human prion dis-eases. Neuropat Appl Neurobio 2005;31:565-79.