Skal patienter med kronisk nyresvigt behandles med folinsyre, B6 og B12-vitamin?

Forhøjet homocystein er associeret med kronisk nyreinsufficiens og øget kardiovaskulær risiko. Behandling med folinsyre og antageligvis B 12 -vitamin kan nedsætte homocysteinkoncentrationen hos kronisk nyresyge. Der er endnu ikke dokumentation for reduceret morbiditet eller mortalitet af behandlingen. Dette bekræftes af et netop publiceret studie, hvori man undersøgte effekten af en kombination af folinsyre, B 6 - og B 12 -vitamin. Der er i øjeblikket ikke grundlag for at anbefale behandling af alle kronisk nyresyge med høje doser folinsyre, B 6 -, eller B 12 -vitamin. Et igangværende studie med nyretransplanterede imødeses.

Patienter med nyreinsufficiens er belastet af en betydelig overdødelighed, først og fremmest som følge af en øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Et væsentligt mål for behandlingen af disse patienter er at bringe denne risiko ned og dermed reducere både morbiditet og mortalitet. Nyreinsufficiens er associeret med forhøjet koncentration af homocystein i blodet. Baggrunden herfor er ikke afklaret, men da forhøjet homocystein samtidig er associeret med øget kardiovaskulær risiko, har det været foreslået, at farmakologisk reduktion af homocysteinkoncentrationen i blodet ved behandling med folinsyre, B6- og B12-vitamin bør overvejes ved kronisk nyresygdom.

Ud over udredning og behandling af vitaminmangel som led i anæmi indeholder internationale kliniske retningslinjer ingen faste vejledninger for behandling med folinsyre eller B12-vitamin. I de amerikanske Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)-guidelines anser man det for fornuftigt at give vitamintilskud til dialysepatienter, således at mangeltilstande undgås, uden at disse er klart defineret, eller dosis er angivet. Behandlingspraksis på danske nefrologiske afdelinger er på dette område meget forskellig. På nogle afdelinger anbefaler man behandling af dialysepatienter med folinsyre og/eller B12-vitamin i varierende doser, mens man på andre afdelinger ikke har generelle retningslinjer. Et større, randomiseret, multicenterstudie med anvendelse af vitamintilskud til kronisk nyresyge er netop publiceret [1]. I nærværende artikel gennemgås på baggrund heraf den internationale litteratur med henblik på aktuelle anbefalinger for folinsyre- og/eller B12-vitamin-behandling af patienter med kronisk nyreinsufficiens. Gennemgangen er baseret på søgning i National Center for Biotechnology Information (PubMed). Der er anvendt søgeordene: kidney and clinical trial suppleret med henholdsvis folate, B12 og homocysteine. Denne søgning resulterede i hhv. 61, 63 og 135 artikler. Titler og abstrakter, der blev indhentet ved søgningerne, blev brugt til at finde relevante arbejder med. Supplerende arbejder og oversigtsartikler er inddraget på basis af tidligere søgninger og referencer i de indhentede artikler.

Folat, B6- og B12-vitamin

Folat, B6-vitamin (pyridoxin) og B12-vitamin (cobalamin) tilhører gruppen af vandopløselige B-vitaminer. Alle spiller en væsentlig rolle for omsætningen af homocystein (Figur 1 ). Methyltetrahydrofolat og methylcobalamin indgår begge i remetyleringen af homocystein til methionin, mens B6-vitamin fungerer som koenzym for omdannelsen af homocystein til cystathionin og cystein. Methionin konverteres til S-ade-nosylmethionin og fungerer som methyldonor for en række methyltransferaser. Mangel på såvel folat som B6- og B12-vitamin fører til akkumulation af homocystein, mens B12-vitaminmangel tillige fører til forhøjede koncentrationer af methylmalonylsyre (MMA), et nedbrydningsprodukt af methylmalonyl-koenzym A. Opgørelser i ældrepopulationer viser, at omkring to tredjedele af de tilfælde, hvor der er forhøjet homocystein, kan forklares ved mangel på vitaminerne folat og B12 [2]. Forhøjet homocystein er endvidere associeret med nyreinsufficiens, polymorfier i genet for methylentetrahydrofolatreduktase og defekter i enzymer, der indgår i transsulfuration [2].

Homocystein

Man har i et stort antal retrospektive og prospektive undersøgelser samt metaanalyser påvist en association mellem forhøjet homocystein og kardiovaskulær sygdom. Generelt er associationen stærkest i retrospektive opgørelser, hvilket indikerer, at associationen mellem homocystein og kardiovaskulær sygdom måske er påvirket af andre faktorer, for hvilke der ikke er korrigeret i de retrospektive opgørelser. Forhøjet homocystein er også associeret med øget risiko for venøs tromboembolisk sygdom, ligesom man i en prospektiv opgørelse, hvori der indgik ældre patienter fra Framingham-studiet, påviste en association med demens og Alzheimers sygdom, hoftefrakturer og kronisk hjertesvigt [3]. Den omstændighed, at forhøjet homocystein er associeret med en række meget forskellige sygdomsenheder, har foranlediget den hypotese, at homocystein i sig selv kun er en markør for endnu uidentificerede, bagvedliggende, kausale sygdomsprocesser [3]. Den kausale forbindelse mellem homocystein og kardiovaskulær sygdom er således endnu ikke etableret. Resultaterne af laboratoriestudier har tydet på forskellige plausible aterogene og trombogene mekanismer, der fører til bl.a. endoteldysfunktion og inflammation [2]. Mere end 85% af de patienter, der har terminal nyreinsufficiens eller er i dialyse, har forhøjet homocystein [4]. Både i retrospektive og i prospektive studier har man påvist en positiv associationen mellem kardiovaskulær sygdom og forhøjet homocystein hos dialysepatienter [5-8] og patienter med kronisk nyresvigt [9]. I andre, overvejende nyere studier er der fundet ingen [10, 11] eller en negativ association [12-14].

En sådan reciprok sammenhæng hos nyresyge modsat associationen i den øvrige befolkning mellem homocystein og kardiovaskulær sygdom er forenelig med en såkaldt revers epidemiologi, der er karakteristisk for svært nyresyge patienter, og tilsvarende er beskrevet for en række andre kardiovaskulære risikofaktorer, bl.a. blodtryk, kolesterol og body mass index [15]. Baggrunden for dette fænomen er ikke fuldt afklaret, men lavt plasmahomocystein er associeret med lavt serumalbumin og lille proteinindtag, hvilket indikerer en sammenhæng med dårlig ernæringstilstan d, der således er en mulig konfounder [12], om end en association til proteinindtag ikke kunne genfindes i en post hoc-analyse baseret på Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-studiet [16], et interventionsstudie, hvor patienter med kronisk nyresvigt blev randomiseret til en lavprotein diæt.

Behandling med vitaminer

I adskillige prospektive studier, heraf flere placebokontrollerede undersøgelser [17-22], er det overbevisende blevet påvist, at det er muligt at reducere plasmahomocystein ∼ 20-50% både hos dialysepatienter [17-19, 23-28], patienter med fungerende nyretransplantat [21, 22] og prædialysepatienter [20, 29, 30] ved behandling med varierende doser folinsyre eller folatanaloger. Reduktionen i plasmahomocystein synes i nogle studier at være afhængig af polymorfier i genet for methylentetrahydrofolatreduktase [25, 28, 30, 31]. I mange studier er det påvist, at homocystein ikke altid normaliseres trods høje doser folinsyre, specielt hos patienter, der har terminal uræmi og er i dialyse [17, 23]. Mekanismen bag forhøjet homocystein hos nyresyge er ikke kendt, men den er formodentlig betinget af reduceret renal homocysteinmetabolisme [4]. Amerikanske, retrospektive undersøgelser, der blev gennemført, før man i 1998 indførte obligatorisk berigelse af kornprodukter med folinsyre, viste generelt højere niveau af folat og B12-vitamin hos dialysepatienter end hos nyreraske, men samtidig en negativ korrelation mellem B-vitaminstatus og forekomsten af kardiovaskulær sygdom [6, 10], der efter korrektion for andre faktorer bestod for folats vedkommende [10]. Dette kan tolkes således, at dialysepatienter bør supplementeres med relativt højere doser vitamin. I studier, hvori man har anvendt høje doser folinsyre, op til 30 mg pr. dag, har man fundet modstridende resultater. I studier med dialysepatienter er der observeret større homocysteinsænkende effekt ved 15 mg pr. dag frem for 1 mg pr. dag [13, 23], ligesom man i et studie med nyretransplanterede påviste signifikant fald i homocystein ved indgift af 2,4 mg, men ikke 0,4 mg folinsyre pr. dag [22]. I andre såvel randomiserede som ukontrollerede studier er der ikke observeret forskel i effekten ved administration af folinsyre op til 15-30 mg pr. dag sammenlignet med 1-15 mg pr. dag [19, 25, 27, 32-34]. Supplerende peroral eller parenteral behandling med B12-vitamin har i nogle, men ikke alle [30] studier kunne reducere homocystein yderligere [27, 28, 35]. Behandling med B6-vitamin har vist modstridende resultater med hensyn til reduktion i fasteplasmahomocystein. I nogle studier ses der ingen effekt af B6-vitamin-tilskud alene [29], mens man i andre har påvist en lille effekt [36, 37].

Klinisk effekt-studier

Uanset en mulig association mellem plasmahomocystein og kardiovaskulær sygdom samt plausibel dokumentation for, at det er muligt at reducere plasmahomocystein ved vitaminsubstitution, er det ikke givet, at en sådan behandling vil reducere forekomsten af kardiovaskulær sygdom hos nyresyge. Dette må vurderes på baggrund af randomiserede, kontrollerede studier med dette som det primære endepunkt. Det hidtil største studie er Homocysteinemia in Kidney and End Stage Renal Disease (HOST)-studiet [1, 38]. Dette amerikanske multicenterstudie omfatter 2.056, langt overvejende mandlige, patienter med kronisk nyresvigt, heraf 1.305 prædialysepatienter med en beregnet glomerulær filtrationsrate < 30 ml pr. minut (gennemsnitlig 21,6 ml pr. minut) og 751 i hæmodialyse, og forhøjet plasmahomocystein (gennemsnitlig 24 mikromol pr. l), der randomiseredes til en kombination af 40 mg folinsyre, 100 mg B6-vitamin og 2 mg B12-vitamin dagligt eller placebo [1]. I studiet blev der ikke påvist nogen effekt af den kombinerede vitaminbehandling på patientoverlevelsen (det primære endepunkt) efter 3,2 års gennemsnitlig opfølgning på trods af en initial reduktion i plasmahomocystein på 25,8%. Der observeredes heller ingen signifikant effekt på kombinerede eller sekundære endepunkter, herunder myokardie-infarkt, apopleksi, amputation eller fisteltrombose. I subgruppeanalyser kunne man ikke påvise nogen effekt af vitamin-behandling uanset stadiet af nyresygdom eller plasmahomo-cysteinnivaeu.

Studiet var i væsentlig grad baseret på opfølgning pr. telefon eller post, dog således at event- oplysninger efterfølgende søgtes bekræftet via journaler og/eller registre. Protokollen tillod vitamintilskud på op til 1 mg folinsyre i begge grupper, og patienterne blev rekrutteret i USA efter indførelse af obligatorisk berigelse af kornprodukter med folinsyre, hvilket må tages i betragtning ved sammenligning med danske forhold. Man kan således indvende, at plasmahomocysteinniveauet ved forsøgets start og i placebogruppen kun var moderat forhøjet. Der er endvidere rejst spørgsmål om det anvendte dosis-regimen af B6 - og B12 -vitamin [39]. I the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST-studiet), der omfattede 315 svært nyresyge, heraf 85% i dialyse, og 35% med kendt kardiovaskulær sygdom, blev patienterne randomiseret til 15 mg folinsyre dagligt eller placebo uden folattilskud [17]. Studiets primære endepunkter var ultralydsbestemt progression i a. carotis intima/media-tykkelse og kombinationen af akut myokardieinfarkt, apopleksi og kardiovaskulær død. Trods 19% reduktion i plasmahomocystein i den aktivt behandlede gruppe fandt man ingen signifikant effekt hverken på progressionen i carotis intima/media-tykkelse eller på de kombinerede kardiovaskulære endepunkter efter gennemsnitlig 3,6 års opfølgning. Wrone et al kunne i et randomiseret, dobbeltblindt multicenterstudie med sammenlagt 510 dialysepatienter, der overvejende var i hæmodialyse, ikke påvise nogen forskel i kombineret kardiovaskulær sygdom og død ved henholdsvis 1,5 mg eller 15 mg folinsyre dagligt efter gennemsnitlig to års opfølgning [13]. Studiet var uden placebogruppe, og i alle tre grupper observeredes en reduktion i plasmahomocystein. Reduktionen var højere jo større dosis folinsyre, en forskel, der netop var signifikant efter 18 måneder. I studiet observeredes en negativ korrelation mellem plasmahomocystein ved start og forekomsten af kardiovaskulær sygdom, hvilket var foreneligt med revers epidemiologi. Sammenfattende støtter resultaterne af studiet ikke brugen af højdosisbehandling. I et italiensk, åbent single center-studie, hvor kun en del af de 114 inkluderede hæmodialysepatienter blev randomiserede til enten 5 mg folinsyre dagligt/hver anden dag eller intet tilskud, blev der påvist højere forekomst af kardiovaskulær sygdom i den ubehandlede gruppe [18]. Studiets design, hvor kun en del af patienterne blev randomiserede, og grupperne i øvrigt ikke var sammenlignelige ved start, gør desværre konklusioner umulige. I et studie fra samme hospital blev 81 hæmodialysepatienter randomiseret til henholdsvis 15 mg folinsyre dagligt, 5 mg folinsyre dagligt eller intet tilskud [19]. Opfølgningen var kun et år og studiets primære endepunkt var ændringer i plasmahomocystein, som faldt signifikant på folinsyrebehandling. Man registrerede imidlertid også en ikkesignifikant reduktion i kombinerede, kardiovaskulære sygdomsmarkører blandt de folinsyrebehandlede patienter under et sammenlignet med gruppen, der ikke fik tilskud. I flere studier har man undersøgt effekten af folinsyretilskud på aterosklerotiske karforandringer og endotelfunktion, men resultaterne er modstridende. I ASFAST-studiet registreredes ingen signifikant effekt på progressionen i carotis intima/media-tykkelse, mens der i et andet placebokontrolleret studie blev påvist reduktion i carotis intima/ mediatykkelse hos nyretransplanterede, der havde forh øjet homocystein og var blevet behandlet seks måneder med folinsyre, B12 - og B6 -vitamin i kombination [21]. I et ikkekontrolleret studie med dialysepatienter blev der påvist forbedret endotelfunktion efter behandling med methyltetrahydrofolat og B12-vitamin [28], mens behandling af prædialysepatienter med 5 mg folinsyre dagligt i et placebokontrolleret studie var uden effekt [20].

Spørgsmålet om behandling af nyretransplanterede afventer resultatet af Folic Acid for Vascular Outcome Reduction In Transplantation (FAVORIT)-studiet. I dette studie evaluerer man effekten af en kombination af 5 mg folinsyre, 50 mg B6 og 1 mg B12 dagligt mod henholdsvis 0 mg, 1,4 mg og 0,002 mg af samme på kardiovaskulær sygdom hos nyretransplanterede patienter med forhøjet homocysteinkoncentration. Der er inkluderet 4.000 patienter, og der er en forventet opfølgningsperiode på fem år [40].

Konklusion

Der er dokumentation for en association mellem forhøjet plasmahomocystein og kardiovaskulær sygdom i den almene befolkning. Hvorvidt denne sammenhæng er kausal, er uafklaret, om end der i eksperimentelle studier er fundet mulige patofysiologiske mekanismer. Sammenhængen mellem homocystein og risiko hos terminalt nyresyge er mere usikker og påvirkes antageligt af faktorer som kronisk dårlig ernæring og inflammation. Det er overbevisende påvist, at behandling med folinsyre og formodentligt også B12 -vitamin kan reducere plasmahomocystein hos nyreinsufficiente patienter. Den optimale dosis er uafklaret, men i de fleste undersøgelser ses der maksimal effekt af 1-5 mg folinsyre dagligt. Der er imidlertid ikke dokumentation for en morbiditets- eller mortalitetsreducerende effekt af en sådan behandling, hvilket nu er bekræftet i et større, randomiseret studie (HOST), hvori man undersøgte effekten af en kombination af folinsyre, B6 og B12 . På den baggrund er der på nuværende tidspunkt ikke grundlag for at anbefale behandling af alle kronisk nyresyge med folinsyre, B6 - eller B12 -vitamin. Et større studie med nyretransplanterede patienter er på vej. Det er fortsat uafklaret, om der er subgrupper af nyresyge, der f.eks. på baggrund af vitaminstatus og/eller genetiske polymorfier måske vil have gavn af vitaminsubstitution. Det skal understreges, at ovenstående naturligvis ikke diskvalificerer behandling af regulær vitaminmangel, klinisk eller biokemisk hos nyresyge. Denne diagnose kan være vanskelig, specielt når det gælder B12 -vitamin-mangel, da de diagnostiske kriterier, herunder homocystein, er påvirket af nyreinsufficiensen i sig selv. Med dette som udgangspunkt, og da vitaminerne er vidtgående ugiftige og uden bivirkninger, kan man overveje at anbefale et »almindeligt« dagligt B-vitamin-tilskud. Der er ikke klinisk dokumentation herfor, og man skal i givet fald erindre, at peroral behandling ikke forebygger vitaminmangel hos alle patienter.

Henrik Birn, Nyremedicinsk Afdeling C, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: hb@ana.au.dk

Antaget: 23. juli 2007

Interessekonflikter: Ingen

1. Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS et al. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298:1163-70.
2. Herrmann W, Herrmann M, Obeid R. Hyperhomocysteinaemia: a critical review of old and new aspects. Curr Drug Metab 2007;8:17-31.
3. Selhub J. The many facets of hyperhomocysteinemia: studies from the Framingham cohorts. J Nutr 2006;136:1726S-30S.
4. Friedman AN, Bostom AG, Selhub J et al. The kidney and homocysteine metabolism. J Am Soc Nephrol 2001;12:2181-9.
5. Moustapha A, Naso A, Nahlawi M et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation 1998;97:138-141.
6. Robinson K, Gupta A, Dennis V et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. Circulation 1996;94:2743-8.
7. Bostom AG, Shemin D, Verhoef P et al. Elevated fasting total plasma homo-cysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients. A prospective study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2554-8.
8. Mallamaci F, Zoccali C, Tripepi G et al. Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;61:609-14.
9. Jungers P, Chauveau P, Bandin O et al. Hyperhomocysteinemia is associated with atherosclerotic occlusive arterial accidents in predialysis chronic renal failure patients. Miner Electrolyte Metab 1997;23:170-3.
10. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL et al. Folate status is the major determinant of fasting total plasma homocysteine levels in maintenance dialysis patients. Atherosclerosis 1996;123:193-202.
11. Friedman AN, Hunsicker LG, Selhub J et al. Total plasma homocysteine and arteriosclerotic outcomes in type 2 diabetes with nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005;16:3397-402.
12. Suliman ME, Qureshi AR, Barany P et al. Hyperhomocysteinemia, nutritional status, and cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int 2000;57:1727-35.
13. Wrone EM, Hornberger JM, Zehnder JL et al. Randomized trial of folic acid for prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004;15:420-6.
14. Wrone EM, Zehnder JL, Hornberger JM et al. An MTHFR variant, homocysteine, and cardiovascular comorbidity in renal disease. Kidney Int 2001;60:1106-13.
15. Dieperink H. Revers epidemiologi hos dialysepatienter. Ugeskr Læger 2007;169:1122.
16. Menon V, Wang X, Greene T et al. Homocysteine in chronic kidney disease: Effect of low protein diet and repletion with B vitamins. Kidney Int 2005;67:1539-6.
17. Zoungas S, McGrath BP, Branley P et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST) in chronic renal failure: a multicenter, randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2006;47:1108-16.
18. Righetti M, Serbelloni P, Milani S et al. Homocysteine-lowering vitamin B treatment decreases cardiovascular events in hemodialysis patients. Blood Purif 2006;24:379-86.
19. Righetti M, Ferrario GM, Milani S et al. Effects of folic acid treatment on homocysteine levels and vascular disease in hemodialysis patients. Med Sci Monit 2003;9:I19-I24.
20. Thambyrajah J, Landra