Skip to main content
Akademisk afhandling

Skeletal muscle insulin resistance in type 2 diabetes investigated by two approaches

Kurt Højlund: Forf.s adresse: Christian IX's Vej 28, DK-5230 Odense M. E-mail: k.hojlund@dadlnet.dk Forsvaret finder sted den 14. november 2003, kl. 14.00, Aarestrup Auditoriet, Klinikbygningen, Odense Universitetshospital, Odense C. Bedømmere: Henrik Vestergård, Flemming Pociot og Ole Skøtt . Vejledere: Henning Beck-Nielsen, Jørgen F. P. Wojtaszewski, Peter Mose Larsen og Stephen J. Fey .

1. nov. 2005
2 min.

Ph.d.-afhandlingen består af en oversigt samt fire artikler og udgår fra Diabetesforskningscentret, Odense Universitetshospital.

En defekt i insulinaktiveringen af glykogensyntasen (GS), nøgleenzymet i glykogensyntesen, spiller en væsentlig pato-fysiologisk rolle for udviklingen af insulinresistens i skeletmuskulaturen og dermed type 2-diabetes (T2DM). Formålet med ph.d.-studiet var at belyse de underliggende cellulære mekanismer bag muskulær insulinresistens ved T2DM ved to strategier: 1) At undersøge insulinvirkning på enzymer i insulinsignalkaskaden (IRS-1/PI3K/Akt/GSK-3) og på aktiveringen af GS ved defosforylering af specifikke seriner. Herunder at studere andre enzymer som kunne påvirke GS-aktivitet. 2) At finde ændringer i ekspression og posttranslationel modifikation af proteiner i skeletmuskulatur hos patienter med T2DM ved proteomanalyse.

Vi fandt at nedsat insulinaktivering af GS ved T2DM ikke skyldes defekter i insulinsignalkaskaden, men en øget fosforylering af seriner i den N-terminale ende af GS. Vi fandt ingen ændringer i AMP-aktiveret proteinkinase, som kunne forklare denne defekt. Insulinmedieret nedregulering af PP2A-proteinmængde var relateret til normal insulineffekt på glukose og fedtmetabolismen, men var ikke til stede hos patienter med T2DM. Ved proteomanalyse fandt vi otte potentielle proteinmarkører for muskulær insulinresistens ved T2DM, som tyder på øget cellulært stress og forstyrrelser i den mitokondrielle funktion, herunder specielt ATP-dannelsen.

Vi konkluderer, at fremtidige studier af de cellulære mekanismer bag defekt insulinaktivering af GS og muskulær insulinresistens også bør fokusere på betydningen af mitokondriel dysfunktion og øget intracellulær stress for udviklingen af T2DM.