Akademisk afhandling
Skin cancer and wound healing
1. nov. 2005
2 min.
Disputatsafhandlingen er baseret på forskning udført i forbindelse med min ansættelse i 1989-1996 på Finsenlaboratoriet, H:S Rigshospitalet, og på otte publikationer trykt i internationale tidsskrifter efter »peer-review« i 1991-2001.
Formålet har været at belyse de molekylære mekanismer, som er involveret i regulation af ekstracellulær proteolyse ved normalfysiologisk vævsremodellering og cancer-spredning. Arbejdet har haft særlig fokus på en sammenligning af den ekstracellulære proteolyse ved sårheling og cancer i huden.
Ved hjælp af in situ-hybridisering og immunhistokemi kunne det vises, hvorledes PA-systemet udtrykkes in vivo i hudsårheling hos mus. Urokinase-type PA (uPA), PA inhibitor type 1 (PAI-1) og uPA receptoren (uPAR) er alle udtrykt i keratinocytter i fronten af det regenererende epidermale lag. Sårhelingshastigheden i plasminogen-deficiente mus er væsentligt nedsat, fra normalt 14 dage til 60 dage, antageligt som følge af ophobninger af fibrin foran de migrerende keratinocytter. I fronten af migrerende keratinocytter findes desuden ekspression af flere matrix-metalloproteaser (MMP); såsom gelatinase B, collagenase-3, og stromelysin-1. Behandling med den bredspektrede MMP-inhibitor-galardin nedsatte sårhelingshastigheden i vildtypemus, hvorimod der sås en komplet hæmning af helingen i plasminogen-deficiente mus. Dette fund støttede hypotesen, at PA- og MMP-systemerne har overlappende funktioner.
Undersøgelser i immundeficiente mus af xenograftede tumorer, deriveret fra den humane brystcancercellelinje MDA-MB-231, viste at både de humane tumorceller og musens stromaceller udtrykker uPA og uPAR. Specielt i områder med invasiv vækst fandtes stromacellerne positive for både uPA og uPAR. Et studie af effekten af lokal applikation af tumorpromoteren PMA på musehud, viste at der induceres ekspression af uPA, uPAR, PAI-1, og PAI-2, både i epidermis, dermis og subcutis. En undersøgelse af ekspressionen af PA-systemet i humane hudcancere viste, at både uPA og uPAR er overudtrykt i planocellulære karcinomer, hvorimod det ikke var muligt at detektere uPA eller uPAR i basalcelle-karcinomer. I områder med tegn på invasiv vækst af de planocellulære karcinomer var det muligt på nabosnit at finde ko-lokalisation af uPA og uPAR i invasionsfronten.
De ovennævnte undersøgelser har alle bidraget til grundlaget for følgende hypotese: Ekspression af ekstracellulære proteaser i forskellige typer af cancer er bestemt af, hvorledes disse proteaser udtrykkes i normal vævsremodellering i det pågældende væv, hvorfra canceren udgår.