Skoldkoppesygdom og -vaccine

Skoldkopper er en infektionssygdom, der primært hører barnealderen til. Der findes en sikker og effektiv vaccine.

Skoldkopper er generelt en mildt forløbende sygdom. Udenlandske undersøgelser afslører imidlertid en ikke uvæsentlig forekomst af komplikationer. Der findes ingen danske opgørelser over morbiditet og mortalitet som følge af infektion med varicella zoster-virus. Erfaringer fra USA viser, at indførelse af rutinevaccination giver et fald i sygdomsforekomst og komplikationshyppighed samt en indirekte beskyttelse af ikkevaccinerede (herd immunity).

Ved indførelse af vaccination mod skoldkopper er der en potentiel risiko for ændring af sygdommens epidemiologi. Endvidere kan rutinevaccination få konsekvenser for hyppighed og sværhedsgrad af herpes zoster. Erfaringer fra USA vil give os et bedre grundlag for en fremtidig beslutning om, hvorvidt vaccination mod skoldkopper skal indføres i det danske børnevaccinationsprogram.

En vaccine mod varicella zoster-virus (VZV) har været registreret i en række europæiske lande siden 1984 (1). Vaccinen, som den findes i dag, yder god beskyttelse og har kun få bivirkninger (2, 3). Den har i Europa først og fremmest været brugt til immuninkompetente børn og deres nære kontakter. I USA har vaccinen indgået i det anbefalede børnevaccinationsprogram siden 1995. I flere lande i Europa arbejder man p.t. på at revidere vaccinationsprogrammerne og overvejer at indføre vaccination mod skoldkopper, men afventer yderligere erfaringer fra USA. I denne artikel redegøres for nogle sundhedsfaglige og økonomiske aspekter, der kan overvejes i forbindelse med en beslutning om eventuel indførelse af vaccinen i det danske børnevaccinationsprogram.

Materiale og metoder

Der blev foretaget en PubMed-søgning på følgende termer: chickenpox, epidemiology, complications, mortality, vaccine og economics. Relevante artikler blev udvalgt og deres referencelister gennemgået, og det vurderes således, at emnet er bredt dækket. Artikler om immunkompromitterede er udeladt, idet værdien af vaccination af disse grupper er velkendt, og indførelse af rutinevaccination mod skoldkopper vil være rettet mod i forvejen raske individer.

Baggrund

I starten af 1970'erne isolerede man i Japan en varicellastamme fra vesikelvæsken hos et i øvrigt rask barn med skoldkoppeudbrud (2). Den isolerede varicellastamme, OKA-stammen, blev svækket ved adskillelige passager gennem cellekulturer og er herefter anvendt af flere vaccineproducenter i en levende, svækket vaccine. I Europa findes to markedsførte vacciner.

I øjeblikket findes vaccinerne som enkeltkomponentvacciner, men kombinerede mæslinger, fåresyge og røde hunde (MFR)-varicellavacciner forventes at være registreret om 1-2 år.

Sygdomsforløb og epidemiologi

VZV er et virus af Herpes viridae- familien og er årsag til to forskellige sygdomsforløb: skoldkopper, som er den primære infektion, og helvedesild/herpes zoster (HZ), der er reaktivering af latent VZV.

Virus er meget smitsom, men har et relativt godartet og selvlimiterende sygdomsforløb. Skoldkopper betegnes som en børnesygdom, idet 90-95% får sygdommen inden 12-års-alderen (4, 5). Det typiske sygdomsforløb starter med feber, træthed, anoreksi og hovedpine 1-2 dage før det karakteristiske maculo-papulære erytem og efterfølgende udvikling af vesikler. Subkliniske tilfælde er velkendte. I undersøgelser af skolebørn finder man 50-63% med IgG-antistoffer trods negativ anamnese eller manglende erindring om skoldkopper (6, 7).

Skoldkopper er ikke en indberetningspligtig sygdom, og derfor foreligger der ingen danske data for sygdomsforekomsten. Det anslås dog, at de danske forhold ikke adskiller sig væsentligt fra de tilsvarende svenske. I Sverige har man fundet, at 90% af de 12-årige og 98% af de 20-30-årige har antistoffer mod VZV (4).

Efter overstået primærinfektion migrerer VZV til de sensoriske ganglier, hvor virus forbliver latent resten af livet. Herfra kan virus reaktiveres, sandsynligvis som følge af aftagende cellulær immunitet, og give anledning til zoster og i visse tilfælde postherpetiske smerter. Specielt ældre og immunsupprimerede får zoster.

Omkring 30% af en population kan forvente at få HZ på et tidspunkt i deres liv, og heraf vil ca. 15% udvikle postherpetisk neuralgi (8).

Komplikationer til skoldkopper

Skoldkopper har oftest et fredeligt forløb, som ikke fører til kontakt med sundhedspersoner.

Skoldkopper kan imidlertid give anledning til en række komplikationer: bakterielle superinfektioner, pneumoni, encephalitis og i yderste konsekvens død. Udenlandske studier viser, at VZV-infektion er årsag til ikke ubetydelig morbiditet og hospitalisering af raske børn (9-12), samt at børn < 1 år, teenagere og voksne (specielt gravide og immunkompromitterede) ofte har et langt sværere sygdomsforløb med større morbiditet og hyppigere komplikationer (9).

Ifølge en svensk opgørelse af data fra et diagnoseregister indlægges 0,5% af de smittede i aldersgruppen < 14 år med komplikationer (4), hvilket omregnet til danske forhold ville svare til ca. 300 indlæggelser pr. år. Skoldkopper forekommer relativt sjældent blandt teenagere og voksne. Alligevel udgør indlæggelser i disse aldersgrupper en tredjedel af det totale antal indlæggelser pga. skoldkopper, og har således langt højere hyppighed af komplikationer (4, 13, 14).

I et nyere tysk studie blev der indsamlet informationer om alle børn, der blev indlagt i løbet af 1997 med komplikationer, der havde en sammenhæng med skoldkopper (10). Her fandt man, at komplikationerne var aldersrelaterede; superinfektion i huden var den hyppigste komplikation hos børn <4 år, mens neurologiske komplikationer (encephalitis, cerebellar ataksi, fokale neurologiske symptomer og meningitis) var jævnt fordelt over aldersgrupperne (10). Bakterielle superinfektioner findes i flere studier primært at være forårsaget af gr. A beta-hæmolytiske streptokokker (GABHS) (10).

Varicellapneumoni er den hyppigste komplikation til varicellasygdom i voksenalderen og langt den hyppigste årsag til indlæggelse med en incidensrate på 1:400 tilfælde (12).

I opgørelser fra USA (15) og England-Wales (16) har man fundet en ikke ubetydelig mortalitet i relation til skoldkopper. I USA var der før indførelsen af rutinevaccination mod skoldkopper årligt ca. 100 dødsfald, som kunne relateres til skoldkopper; 80% af disse var i aldersgruppen > 20 år (15). Tilsvarende tal finder man for England og Wales (16).

VZV-infektioner under graviditet og perinatalperiode

Der er flere aspekter ved maternel VZV-infektion. Dels kan gravide, som smittes med VZV i graviditeten, få mere alvorligt forløbende infektioner end andre voksne med risiko for præmatur fødsel eller spontan abort (17, 18).

Det ufødte barn er specielt i første trimester af graviditeten særdeles sårbart, idet transplacental overfø rsel af virus på dette tidspunkt kan give kongenit varicellasyndrom. Risikoen for at få kongenit varicellasyndrom estimeres til 2% for børn født af kvinder, som smittes med VZV i de første 20 uger af graviditeten, til trods for at ca. 24% overfører smitte til deres foster (18).

Et andet sårbart punkt for det ufødte/neonatale barn opstår, hvis moderen får skoldkopper i tiden fra fem døgn før til to døgn efter fødslen. Risikoen for overførsel af VZV til det nyfødte barn ved fødslen er estimeret til 20%. Skoldkopper hos det nyfødte barn ved smitte fra moderen har et langt sværere forløb end hos større børn med en mortalitetsrate på ca. 30% (18).

Varicellavaccinen

Vaccinen består af levende, svækket skoldkoppevirus og indeholder spormængder af gelatine og neomycin (1). Dosis er 0,5 ml administreret én gang intramuskulært til børn < 12 år eller to doser med 4-8 ugers interval til ældre børn og voksne.

Immunogenicitetsstudier viser, at 97% af børn ≤ 12 år serokonverterer efter én dosis, hvorimod kun 78% af personer ≥ 13 år serokonverterer efter én dosis og 99% efter to doser (1). Der er udført flere studier, som viser, at den levende, svækkede varicellavaccine har en høj grad af virkningsfuldhed (efficacy) og kun få bivirkninger (1, 3, 18-20).

Vaccinen yder 70-90% beskyttelse mod skoldkopper og 95% beskyttelse mod alvorlig sygdom og komplikationer (1). Der har været nogen usikkerhed om varigheden af immuniteten. Ved indførelse af rutinevaccination i barnealderen risikerer man at få en stor pool af modtagelige voksne, hvis immuniteten aftager over tid. I studier i Japan har man imidlertid påvist antistoffer hos vaccinerede op til 20 år efter vaccination (2). Disse studier blev gennemført, mens der cirkulerede vild VZV i befolkningen, hvilket kan have forårsaget en booster- effekt. Erfaringer med lignende levende virusvacciner, som vaccinerne mod mæslinger og røde hunde, giver dog ikke anledning til at tro, at immuniteten vil aftage gennem livet.

Vaccinen er forbundet med minimale bivirkninger. Ømhed og rødme ved injektionsstedet ses hos 15-25% af vaccinerede børn og 25-35% af voksne. Varicellalignende udslæt (< 10 elementer) ses hos 4-8% af de vaccinerede. Feber ses hos ca. 15% (2, 3, 21). Sjældnere ses cerebellar ataksi og allergiske reaktioner (22).

HZ efter vaccination mod skoldkopper er beskrevet hos immunsupprimerede. Hos raske findes der tillige meddelelser om zoster udløst af vaccinevirus. Der er imidlertid tale om langt sjældnere og mere mildt forløbende tilfælde end efter naturlig infektion med VZV (23).

Erfaringer fra USA

Som i Danmark er skoldkopper ikke indberetningspligtig i USA. Derfor havde man tidligere ingen eksakte tal for sygdomshyppighed. Ved indførelsen af rutinevaccination mod VZV i 1995 initieredes et overvågningsprogram i tre afgrænsede områder: Los Angeles, Texas og Philadelphia (24).

Skoldkoppevaccinationsdækningen for hele USA er steget fra 25,9% i 1997 til 67,8% i 2000, og de nyeste tal fra 2001 viser en vaccinationstilslutning på 76,3% (25).

I de første år efter indførelse af varicellavaccination forblev det årlige antal tilfælde relativt stabilt: 10,3/1.000 indbyggere, hvoraf 93% var børn < 15 år. Fra 1998 og frem sås et kraftigt fald i incidensen for alle aldersgrupper på mellem 71-84%. Det største fald på 83-90% skete i aldersgruppen 1-4 år, som er den gruppe, der indgår i vaccinationsprogrammet. Faldet i incidens for alle aldersgrupper tyder på indirekte beskyttelse (herd immunity) af ikkevaccinerede pga. reduktion af vild virus i cirkulation (24).

Der registreredes endvidere et markant fald i antallet af indlæggelser for komplikationer til skoldkopper fra 2,7-4,2/100.000 indbyggere til 0,6-1,5/100.000 indbyggere - et fald, der ikke er statistisk signifikant, men dog svarer til faldet i incidens af skoldkopper (24).

I samme periode har man aktivt overvåget forekomsten af HZ i de samme tre områder, og man har ikke set en stigning. Det vil dog kræve yderligere opfølgning, før der tegner sig et klart billede på dette punkt.

Mulige strategier

Der er følgende mulige vaccinationsregimener i Danmark: 1) generel vaccination samtidig med MFR-vaccination, dvs. i 15-måneders-alderen, evt. med catch-up- vaccination af børn i 12-års-alderen uden anamnese for skoldkopper, 2) vaccination af børn, som ikke i 12-års-alderen har haft klinisk erkendt skoldkoppeinfektion, evt. efter serologisk verifikation, 3) som nuværende, hvor strategien er at beskytte immundefekte børn ved at vaccinere dem og deres raske søskende og nærmeste kontaktpersoner.

Ved indførelse af generel vaccination i tidlig barnealder, evt. med catch-up- vaccination i 12-års-alderen, vil man - ifølge erfaringerne fra USA - med passende tilslutning opnå reduktion i såvel sygdomstilfælde som komplikationshyppighed. Endvidere kan forventes herd immunity (24). Risikoen er, at vi får en forskydning af sygdommens epidemiologi mod ældre aldersgrupper, specielt ved lav vaccinationstilslutning.

En anden risiko ved at indføre skoldkoppevaccination i det generelle vaccinationsprogram er, at befolkningen i en årrække kan være i øget risiko for HZ. En engelsk gruppe er fremkommet med en hypotese om, at eksponering for vild virus kan have en beskyttende effekt mod udvikling af HZ (26). De finder således, at den primære immunitet, opnået i barnealderen ved infektion med VZV, til stadighed boostes ved udsættelse for vild virus gennem samvær med smittede børn (27). Herved undgås det fald i den cellulært medierede immunitet, som kan føre til udvikling af HZ (28). Problemet ved at indføre rutinevaccination mod skoldkopper er således, at man muligvis fjerner denne booster- effekt, hvorved risikoen for HZ øges. Erfaringerne fra USA de kommende år vil kunne afsløre betydningen af den manglende booster- effekt.

Ved kun at vaccinere 12-årige uden eller med usikker skoldkoppeanamnese søger man at beskytte de personer, der er modtagelige for smitte, i en alder, hvor risikoen for komplikationer er stor. Fordelen ved denne strategi er, at vild virus vil være i cirkulation, hvorved de føromtalte risici - forskydning af skoldkoppesygdommens epidemiologi og øgning af HZ-tilfælde - formentlig kan undgås.

Cost-benefit

Før indførelse af nye rutinevaccinationer kræves der analyser af fordele og ulemper, også i samfundsøkonomisk henseende.

Der er lavet en række cost-benefit-analyser i USA, Canada og Tyskland (27, 29-32). Disse er baseret på matematiske modeller, i hvilke man tager højde for kendte epidemiologiske data, empiriske data om behovet for sundhedsydelser, sygdom, estimater af mistede arbejdsdage pga. sygdom, vaccinepris og efficacy samt forskellige niveauer af vaccinationstilslutning.

Generelt finder man, at der rent sundhedsøkonomisk ikke er fordele ved at vaccinere mod skoldkopper; således vil besparelserne i sundhedsvæsenet kun akkurat balancere med udgifterne til et sådant vaccinationsprogram. Bliver der taget højde for tabte arbejdsdage for forældre til syge børn, er der derimod store socioøkonomiske besparelser forbundet med indførelsen af rutinevaccination.

I et amerikansk studie sammenlignede man tillige med omkostningseffektivitet for andre forebyggelsesprogrammer og fandt acceptable udgifter pr. sparet leveår (29).

Et forhold, som disse analyser ikke tager højde for, er den indirekte beskyttelse (herd immunity) af de kendte risiko grupper (immuninkompetente, nyfødte og gravide), som en reduktion af cirkulerende vild virus vil medføre. Hvis dette forhold medregnes, vil den samfundsøkonomiske gevinst sandsynligvis være endnu højere.

Anbefalinger

Følgende anbefales belyst: 1) komplikationshyppighed og indlæggelser udløst af skoldkoppesygdom i Danmark, 2) den danske befolknings antistofniveau, specielt mhp. hvor mange personer der er modtagelige i de aldersgrupper, hvor risikoen for komplikationer er størst. Alternativt kan man vælge at antage, at serologien og morbiditeten ligger tæt op ad de svenske data (5).

Endvidere vil det være hensigtsmæssigt at afvente yderligere erfaringer fra USA om evt. ændringer i forekomsten af HZ og om, hvorvidt der ses en ændret aldersfordeling for skoldkoppetilfælde. Når der foreligger afklaring af ovennævnte forhold, vil man have et godt beslutningsgrundlag for valg af vaccinationsstrategi og prioritering i forhold til indførelse af andre rutinevaccinationer.

Marianne Sjølin Frederiksen, Medicinsk Afdeling, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 København S.

Antaget den 17. marts 2003.

Statens Serum Institut, Medicinsk Afdeling, Sektor for Vaccine, København.