SORT OUT II - en randomiseret undersøgelse af medicinafgivende koronare stents - Sekundærpublikation

Den kliniske konsekvens af at implantere en af de to første kommercielt tilgængelige medicinafgivende intrakoronare stents blev evalueret i en randomiseret og landsdækkende dansk undersøgelse. I alt 2.098 patienter (med 2.889 koronarlæsioner) med iskæmisk hjertesygdom blev randomiseret og fulgt i 18 måneder. Det primære endepunkt var forekomst af major adverse cardiac events (MACE). De sekundære endepunkter var de individuelle elementer i MACE samt totalmortalitet og forekomst af stenttromboser. De primære og sekundære endepunkter i de to grupper adskilte sig ikke signifikant fra hinanden.

Perkutan koronarintervention (PCI) hos patienter med iskæmisk hjertesygdom blev oprindeligt udført alene som ballonudvidelse og havde en restenoserate på ca. 40%. Senere gik man over til samtidig implantation af nøgne metalstents (bare metal stents , BMS), hvilket reducerede restenoseraten til ca. 20%. Ved introduktion i 2002 af antiproliferativ medicinafgivende stents (drug-eluting stents , DES), som frigiver antiproliferativ medicin, blev restenoseraten yderligere reduceret til ca. 10%.

Formålet med the Danish organisation on randomised trials with clinical outcome (SORT OUT) II-undersøgelsen var at sammenligne de kliniske konsekvenser af at anvende de første to kommercielt tilgængelige DES, dvs. Cypher (en sirolimusafgivende stent fra Cordis/Johnson & Johnson) og Taxus (en paclitaxelafgivende stent fra Boston Scientific Corp.) [1].

Undersøgelsen var landsdækkende og var verdens hidtil største randomiserede stentundersøgelse med inklusion af i alt 2.098 patienter, dvs. 55% flere patienter end i det hidtil største randomiserede stentstudie [2]. Undersøgelsen var tillige karakteriseret ved at inkludere uselekterede patienter og ved udelukkende at anvende kliniske endepunkter. Dette var i modsætning til tidligere undersøgelser på området, som fortrinsvist brugte endepunkter fra surrogatparametre, som blev udmålt ved planlagt efterfølgende koronarangiografi i undersøgelser af selekterede patienter.

Materiale og metoder
Organisation

Undersøgelsen blev gennemført af SORT OUT-organisationen, som er et industriuafhængigt klinisk forskningssamarbejde mellem de fem danske universitetshospitaler, der foretager næsten alle PCI-procedurer i Danmark. Inklusionsperioden strakte sig fra august 2004 til januar 2006. Der blev planlagt fem års opfølgning af patienterne. Alle MACE og alle dødsfald blev bedømt af en uafhængig endepunktskomite. To forfattere gennemså alle koronarangiografier fra indeksprocedurerne og klassificerede koronarlæsionerne i overensstemmelse med definitionerne i de seneste amerikanske vejledninger [3, 4].

Patienter

Man tilstræbte konsekutiv inklusion af uselekterede patienter, hvorved alle slags patienter med manifestationer af iskæmisk hjertesygdom, kunne inkluderes, blot de skulle behandles med DES. Patienter, som var inkluderet i andre undersøgelser eller boede i udlandet, blev ekskluderet. Patientinklusion var PCI-operatørbestemt, med inklusionsrater pr. PCI-operatør mellem 0% og 65% af alle patienter inkl. BMS-behandlede.

Behandling

PCI-operatøren afgjorde behandlingsindikation for DES. Operatøren afgjorde desuden indikation for eventuel behandling med glykoprotein IIb/IIIa-trombocythæmmer. Alle patienter blev anbefalet tostofstrombocythæmmende behandling med acetylsalisylsyre 75 mg daglig og clopidogrel 75 mg daglig i et år efterfulgt af livsvarig behandling med acetylsalisylsyre. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med den anden Helsinkideklaration, og alle patienter gav informeret samtykke.

Endepunkter

Det primære endepunkt var major adverse cardiac events (MACE), som var sammensat af kardial død, akut myokardieinfarkt (AMI), ny revaskularisering af den behandlede koronarlæsion (target lesion revascularisation , TLR) samt ny revaskularisering af det behandlede kar (target vessel revascularisation , TVR). Sekundære endepunkter omfattede kardial mortalitet, AMI, TLR, TVR, totalmortalitet, samt stenttrombose defineret i henhold til den nyeste klassifikation [5].

Statistik

Alle analyser blev foretaget efter intention to treat -princippet. MACE blev analyseret efter tidspunktet for det første endepunkt for hver patient og blev afbilledet i et Kaplan-Meier-plot. Observationstid og endepunktsopsporing fortsatte ud over tidspunktet for evt. MACE mhp. hierarkisk analyse af de sekundære endepunkter.

Resultater

I randomiseringsperioden fik 11.766 patienter foretaget PCI mindst en gang, heraf blev 7.556 patienter behandlet med DES, hvoraf 2.098 patienter blev randomiseret. Klinisk og angiografisk var de randomiserede og de ikkerandomiserede patienter nogenlunde sammenlignelige, bortset fra at ikkerandomiserede patienter havde en meget højere forekomst af ST-segment elevationsmyokardieinfarkt (3.177 (32,9%) versus 364 (17,5%); p < 0,001), samt en højere tredivedages totalmortalitet (367 (3,8%) versus 18 (0,9%); p < 0,001) [1].

Klinisk og angiografisk adskilte patienterne i de to DES-grupper sig ikke signifikant fra hinanden. Alle patienter blev observeret fra randomiseringstidspunkt til død, emigration eller i mindst 18 måneder. Primære og sekundære endepunkter i de to grupper adskilte sig ikke signifikant fra hinanden. Figur 1 viser den kumulerede forekomst af MACE i løbet af 18 måneder. (Cypher n = 98 (9,3%); Taxus n = 114 (11,2%); hazard ratio 0,83; 95% konfidensinterval 0,63-1,08; p = 0,16). Figur 2 viser den kumulerede forekomst af stenttromboser (Cypher n = 27 (2,5%); Taxus n = 30 (2,9%); hazard ratio 0,87; 95% konfidensinterval 0,52-1,46; p = 0,60) [1, 5].

Disku ssion

Via den landsdækkende SORT OUT-organisation, er det i Danmark lykkedes at gennemføre verdens hidtil største randomiserede undersøgelse af intrakoronare stents. Resultaterne viste, at de to første kommercielt tilgængelige DES ikke adskilte sig signifikant fra hinanden mht. hverken det primære endepunkt eller de sekundære endepunkter. Det kan være udtryk for, at de to stents er lige effektive og sikre ved anvendelse blandt uselekterede patienter. Det kan også være udtryk for, at forskellen imellem dem er så lille, at undersøgelsen havde utilstrækkelig statistisk teststyrke til at påvise denne forskel. Undersøgelsen blev planlagt med en teststyrke på 80% på baggrund af en forventet gennemsnitlig MACE-rate på 20,0% og forskel på de to behandlingsgrupper på 5,0%. Ved 18 måneders opfølgning var tallene henholdsvis 10,2% og 1,9%, hvortil bemærkes, at en undersøgelse med 2.098 patienter og disse MACE-rater á priori kun ville have en teststyrke på 28,7%. Hvis de fundne MACE-rater i SORT OUT II repræsenterer de virkelige MACE-rater for de to undersøgte medicinafgivende stenter, så er forskellen mellem disse imidlertid næppe af klinisk betydning. Denne forskel kan estimeres ved arealet mellem de to kurver i Figur 1 og den svarer til, at Cyphergruppen i gennemsnit opnår en MACE-rate på 10,2% 6,3 dage senere end patienter i Taxusgruppen. Imidlertid er det kun 10,2% af patienterne, der får et MACE i løbet af halvandet år. Hvis forskellen fordeles på disse patienter, svarer det til, at de i gennemsnit udskyder deres MACE i 62,0 dage med Cypher i forhold til Taxus. Denne gevinst kan opfattes som en klinisk relevant forskel i Cypherstentens favør.

To nylige metaanalyser har samlet alle tidligere undersøgelser af direkte sammenligninger af de to stents, som blev undersøgt i SORT OUT II, og resultaterne af metaanalyserne er sammenlignelige med vores data [6, 7]. En vigtig forskel er dog, at senere gentaget koronarangiografi i SORT OUT II ikke var protokolmæssigt planlagt, men alene klinisk drevet, f.eks. af angina pectoris eller AMI. Det er velkendt, at en forud planlagt gentaget koronarangiografi medfører bias i form af unødvendig revaskularisering. I SORT OUT II var forskellen mellem TLR i de to grupper ikke signifikant, hvilket kunne være en type 2-fejl, idet metaanalyserne her fandt en signifikant forskel i Cypherstentens favør. Yderligere var der i SORT OUT II ingen forskel på kardial død, AMI og forekomst af stenttromboser. Her fandt den ene metaanalyse signifikant øget forekomst af stenttromboser med Taxus, hvilket har bidraget til en generel bekymring om sikkerheden ved DES [7]. I SORT OUT II var forekomsten af kardial død og AMI i gennemsnit for de to behandlingsgrupper 6,2%, mens det f.eks. var 8,3% i den ene metaanalyse [8]. Imidlertid var koronarkarlæsionerne betydeligt mere komplekse i SORT OUT II end i de tidligere undersøgelser. Vores resultater tyder således på, at det er sikkert at udvide indikationerne for anvendelse af DES i forhold til de mere selektive indikationer, som blev anvendt i registreringsstudierne for DES.

Der har været rejst særlig bekymring vedrørende risikoen for sene stenttromboser med DES. I den ene af de oven for anførte metaanalyser var forekomsten af stenttrombose efter 18 måneder 1,6%, mens den i SORT OUT II var 2,7%, hvilket kan forklares ved forskellene i patientpopulationerne [6, 7]. Det kunne dog også tyde på en øget forekomst af sene stenttromboser ved mere uselektiv anvendelse af DES. I SORT OUT II var incidensen af stenttromboser nærmest konstant efter den første måned, ca. en stenttrombose pr. måned pr. 1.000 patienter uden stigning ved ophør med clopidogrel efter 12 måneder (Figur 2). Den optimale varighed af antitrombotisk tostofisbehandling med acetylsalicylsyre og clopidogrel er uafklaret, men rutinemæssig seponering af clopidogrel efter et års behandling synes således sikker.

Konklusion

Vi fandt ingen statistisk signifikante forskelle i primære eller sekundære endepunkter efter 18 måneder mellem de to DES ved PCI hos uselekterede patienter med iskæmisk hjertesygdom. Efter 18 måneders observation var forekomsten af kardial mortalitet, AMI og stenttromboser lav, og DES forekommer sikre at anvende.

Niels Bligaard , Kardiologisk Afdeling P, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup. E-mail: Bligaard@dadlnet.dk

Antaget: 30. oktober 2008

Interessekonflikter: Boston Scientific Corp og Cordis, et firma under Johnson & Johnson, har ydet finansiel støtte til undersøgelsen.

This article is based on a study first reported in JAMA 2008;299:409-16.