Sparsom evidens for antipsykotika til behandling af organisk delirium

Delirium forekommer hyppigt hos patienter, der er indlagt på intensivafdelinger, i postoperative forløb og i forbindelse med svære medicinske sygdomme [1-3]. Tilstanden er forbundet med øget morbiditet og mortalitet, længerevarende indlæggelser, vedvarende kognitivt deficit [1, 2, 4-6] og store omkostninger for samfundet [7].

I tillæg til nonfarmakologisk behandling, som beskrevet andetsteds [8], har haloperidol, et førstegenerationsantipsykotikum (AP), traditionelt været anbefalet som farmakologisk behandling af delirium hos kritiske syge [2], hvor formålet er at dæmpe konfusion og agitation for at optimere behandlingen af den underliggende sygdom. Haloperidol anbefales i de nyeste guidelines fra American College of Critical Care Medicine dog ikke længere [2] pga. utilstræk-kelig evidens [3]. Behandling med haloperidol indebærer en risiko for bl.a. antikolinerge og ekstrapyramidale bivirkninger samt QTc-forlængelse [9]. Ved behandling af psykotiske tilstande menes ekstrapyramidale bivirkninger at forekomme mindre hyppigt ved brug af andengenerations-AP [10]. Dette udgør et rationale for også at anvende andengenerations-AP ved delirium. Generelt anvender man ved delirium antipsykotika i kortere tid og i lavere dosering end ved behandling af psykotiske tilstande.

I Danmark findes der ti registrerede andengenerations-AP, der i nogen grad adskiller sig fra hinanden mht. bivirknings- og interaktionsprofil samt risiko for koncentrationsstigninger ved nyre- og leverpåvirkning [10]. Af disse er quetiapin [11], olanzapin [12], risperidon [13], aripiprazol [14] og amisulprid [15] i open-label-studier afprøvet mod delirium hos hospitalsindlagte patienter. Uden at der er sammenlignet med en kontrolgruppe har man i disse studier rapporteret om en mulig gavnlig effekt, samtidig med at stofferne har været veltålte. Informationsværdien af sådanne ikkerandomiserede studier er dog begrænset.

Formålet med denne statusartikel er at give et overblik over evidensen for anvendelse af anden-
generations-AP som farmakologisk behandling af
delirium ud fra prospektive randomiserede studier.

QUETIAPIN

Quetiapin nedbrydes i leveren via CYP3A4, hvorfor koncentrationen kan stige ved samtidig behandling med f.eks voriconazol og hiv-proteasehæmmere, mens f.eks. phenobarbital og carbamazepin kan nedsætte plasmakoncentrationen. Tabletformulering, der kan gives via sonde, kort halveringstid og en relativt lille risiko for QTc–forlængelse, er fremhævet som fordele ved quetiapin til deliriumbehandling hos kritisk syge patienter [9].

For quetiapin foreligger der et randomiseret, blindet, placebokontrolleret studie med patienter, der havde delirium og var indlagt på intensivafdelinger [16]. Studiet havde omfattende eksklusionskriterier og inkluderede 36 ud af 258 screenede patienter. Effekten af stigende doser af quetiapin i maks. ti dage eller til deliriets ophør evalueredes i forhold til placebo. I.v. haloperidol var tilladt som p.n. medicin i begge grupper, og den samlede indgivne mængde af haloperidol var ens i de to grupper. Man fandt, at de patienter, der fik quetiapin, havde en signifikant kortere tid til ophør af deliriet, som var studiets primære endepunkt. Forfatterne pointerer dog, at der ikke er konsensus om en definition af ophør af delirium. Der var ikke signifikant forskel på varigheden af indlæggelsestiden, men en tendens til, at patienter i quetiapingruppen blev udskrevet til hjemmet eller rehabilitering frem for anden hospitalsafdeling [16]. Der var flere tilfælde af somnolens og hypotension i quetiapingruppen, men ingen ekstrapyramidale bivirkninger. Antallet af patienter med QTc-forlængelse steg fra baseline i både placebo- og quetiapingruppen [16]. Den samtidige behandling med haloperidol
p.n. i begge grupper muliggør ikke en vurdering af quetiapins effekt på deliriets naturlige forløb.

I et andet randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie undersøgte man effekten af quetiapin på delirium hos 42 patienter, som var indlagt på medicinske og kirurgiske afsnit [17]. Der fandtes ingen signifikant forskel i det primære endepunkt som var middel Delirium Rating Scale Revised 1998 (DRS-R-98)-score på syv definerede dage. Ved en analyse af bedringshastigheden fandt man dog, at patienterne i quetiapingruppen bedredes hurtigere målt på visse subskalaer, men betydningen heraf er tvivlsom, da der ikke på noget tidspunkt var forskel på sværhedsgraden af delirium. Mht. bivirkninger udgik én patient pga. sedation, mens de øvrige tålte behandlingen godt.

Alt i alt er der ikke dokumentation for, at quetiapin afhjælper delirium bedre end placebo eller haloperidol.

AMISULPRID

Amisulprid udskilles hovedsageligt uomdannet re-nalt [18]. Interaktionsrisikoen er dermed lav, men forsigtighed bør udvises ved nedsat nyrefunktion. Amisul-prid anses for at have omtrent samme kar-diovaskulære bivirkningsprofil som quetiapin, mens ekstrapyramidale bivirkninger anses for at forekomme lidt hyppigere [10].

I et randomiseret open-label-studie [19] sammenlignede man effekten af quetiapin med effekten af amisulprid hos 40 patienter, som var henvist til psykiatrisk regi fra kirurgiske og medicinske afdelinger. Enogtredive patienter gennemførte behandlingen, og der fandtes ingen forskel mht. effektivitet (Tabel 1).

OLANZAPIN

Olanzapin er substrat for CYP1A2 og -2D6, hvorfor dosisreduktion kan være nødvendig ved leverpåvirkning. Der er ligeledes basis for interaktioner med hæmmere af CYP-enzymer, og ca. 7% af kaukasi-
derne har en nedsat funktion af CYP2D6. Olanzapin anses for hyppigere at give antikolinerge bivirkninger end quetiapin i antipsykotiske doser og regnes for at være et af de andengenerations-AP, der hyppigst giver vægtøgning [25]. Det fås som almindelige tabletter, smeltetabletter og pulver til injektionsvæske til i.m. administration [18]. Effekten af olanzapin er blevet sammenlignet med effekten af p.o. haloperidol i et randomiseret studie over fem dage, hvor der ikke fandtes en signifikant forskel i effekten på delirium-indeks (DI), eller i brugen i.v. haloperidol som p.n.-medicin. Seks patienter i haloperidolgruppen havde ekstrapyramidale symptomer i mild grad, mens der ikke var bivirkninger af olanzapinbehandlingen [20].

Der findes et kinesisk studie, hvor olanzapin sammenlignes med haloperidol og placebo [26]. Her angives det, at olanzapin og haloperidol var lige effektive, men at olanzapin havde færre bivirkninger og en hurtigere indsættende effekt. De nærmere forsøgsomstændigheder var ikke tilgængelige.

Der er altså ikke overbevisende holdepunkter for, at olanzapin er mere effektivt eller sikkert end haloperidol som farmakologisk behandling mod delirium.

RISPERIDON

Risperidon metaboliseres via CYP2D6 til sin aktive metabolit, som udskilles via nyrerne. I antipsykotiske doser er risperidon associeret med en relativt lav forekomst af antikolinerge bivirkninger, mens tendensen til at give parkinsonismesymptomer er relativt høj [25]. Risperidon fås i samme formuleringer som olanzapin [18].

I et dobbeltblindet randomiseret studie med 24 hospitalsindlagte patienter med delirium blev der ikke påvist nogen forskel på bedringen af delirium målt på DRS mellem patienter behandlet med risperidon og haloperidol i en syvdagesperiode [21].

I et andet enkeltblindet randomiseret studie sammenlignede man effekten af haloperidol med olanzapin og risperidon givet i seks dage. Der var 20-23 hospitalsindlagte patienter i hver behandlingsgruppe. Ekstra medicindosering var tilladt p.n.. Der fandtes ingen forskel i effekt målt på DRS-R-98 eller Mini-Mental State Examination eller i forekomsten af bivirkninger mellem de tre stoffer [22].

I et undersøgerblindet studie med 32 hospitalsindlagte patienter blev der ligeledes ikke påvist nogen effektforskel mellem risperidon og olanzapin på bedring af delirium målt ved DRS-R-98-ændring over syv dage. På trods af at et lavt antal patienter gennemførte studiet, sås der en dårligere effekt af risperidon hos patienter over 70 år, mens dette ikke var tilfældet for olanzapin. Der var ingen signifikant forskel mht. bivirkninger [23].

Pga. studiernes mangel på placebogrupper, kan der ikke konkluderes på effekten af risperidon på deliriets naturlige forløb.

ZIPRASIDON

Ziprasidon metaboliseres i leveren via CYP3A4 [18] og regnes i antipsykotiske doser for at være associeret med en relativt høj forekomst af QTc-forlængelse, mens vægtøgning og antikolinerge bivirkninger er sjældne [25].

I et placebokontrolleret studie af ziprasidon og haloperidol påvistes der hos mekanisk ventilerede patienter på intensivafdelinger med symptomer på delirium ingen signifikant forskel mellem de tre grupper på antallet af dage med delirium i en 21-dagesperiode. Der var 30-36 patienter i hver studiearm. De fik
i gennemsnit studiemedicinen i fire dage, og den gennemsnitlige daglige dosis var 15 mg haloperidol og 113 mg ziprasidon. Indgift af i.v. haloperidol var tilladt som p.n. medicin, og der var en tendens til et højere forbrug i placebogruppen, men dette var ikke signifikant. Man målte plasmakoncentrationerne af haloperidol hos alle patienter, og kun hos tre patienter i placebogruppen var de målbare. Dette kan tale for, at antipsykotika ikke afkorter deliriets varighed, men forfatterne peger på, at deres studie var designet til at afgøre, om det var muligt at udføre et klinisk forsøg med mekanisk ventilerede patienter, og at det ikke var tilstrækkeligt stort til at kunne udelukke en effekt. Der var ingen alvorlige bivirkninger i studiet, og mht. mildere bivirkninger var der ikke forskel på grupperne [24].

ARIPIPRAZOL, ASENAPIN, SERTINDOL,
PALIPERIDON OG CLOZAPIN

Der kunne ikke findes randomiserede prospektive studier af disse stoffers anvendelse til behandling af delirium.

DISKUSSION

I de ovennævnte studier påvises der generelt ingen effektforskel mellem de enkelte antipsykotika ved anvendelse mod delirium. Der er i små undersøgelser svage indikationer af, at quetiapin kan give en hurtigere bedring end placebo, og at tillæg af quetiapin til haloperidol kan afkorte deliriets varighed. Olanzapin, risperidon og ziprasidon har vist sig at være lige så effektive som haloperidol. Det skal dog understreges, at fraværet af en placebogruppe i disse studier ikke gør det muligt at vurdere, om stofferne har en gavnlig effekt på deliriets naturlige forløb. Således er der ikke holdepunkter for en evidensbaseret anbefaling om antipsykotikas anvendelse ved delirium. I det enkelte tilfælde er det dermed et lægeligt skøn, der afgør om patienten med delirium kan have gavn af behandling med antipsykotika, mens man sikrer, at behandlingen af den udløsende årsag er optimal.

Ved forebyggende behandling med eksempelvis risperidon [27] og olanzapin [28] er der i forhold til placebo påvist en reduktion i forekomsten af delirium hos risikopatienter efter kardiale eller ortopædiske operationer. Det binære endepunkt og en større ensartethed i patientmaterialet i disse studier bidrager muligvis til et statistisk signifikant resultat. Til forskel herfra kan de ovenfornævnte studier om effekten på eksisterende delirium, hyppigt målt på sværhedsgrad over tid, være præget af den store variabilitet af de-
liriets naturhistorie, der bl.a. influeres af underliggende sygdom, behandlingsrespons og patientens almentilstand. Korrektion for alle sådanne forklarende variable vil kræve meget store patientmaterialer for at påvise en forskel.

Størrelsen af ovennævnte studier muliggør endvidere ikke en statistisk meningsfuld analyse af bivirkninger. For nylig blev der publiceret et større observationelt studie, hvor knap 2.500 patienter med delirium blev behandlet med andengenerations-AP som risperidon, quetiapin og olanzapin eller parenteralt haloperidol efter lægens valg [29]. Her fandt man, at forekomsten af bivirkninger generelt var lav, idet der observeredes alvorlige bivirkninger hos 0,9% af patienterne. Man fandt ingen forskel i forekomsten af bivirkninger for de forskellige antipsykotika.

KONKLUSION

Effekten på delirium af det traditionelt anvendte førstegenerations-AP, haloperidol, er ikke dokumenteret, og på nuværende tidspunkt kan der ikke findes holdepunkter for, at andengenerations-AP er mere effektive eller sikre end haloperidol ved den kortere behandlingsvarighed og lavere dosering, der anvendes til delirium i forhold til psykotiske tilstande. Der er desuden ikke basis for at rekommandere ét andengenerations-AP frem for et andet.

Ved off-label-anvendelse af andengenerations-AP som farmakologisk behandling mod delirium hos hospitalsindlagte patienter kan man derfor vælge ud fra stoffernes bivirknings-, metaboliserings- og interak-tionsprofil i det enkelte tilfælde, men vigtigst er behandling af den tilgrundliggende tilstand.

Korrespondance: Charlotte Uggerhøj Andersen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Wilhelm Meyers Alle 4, 8000 Aarhus C.
E-mail: cua@farm.au.dk

Antaget: 16. januar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. april 2014

Interessekonflikter: