Sparsom evidens for effekt og sikkerhed af propranolol ved eksamensangst

Propranolol er et adrenergt, nonselektivt betareceptorblokerende lægemiddel (betablokker), som antagoniserer katekolaminer. Propranolol blokerer således adrenalin og noradrenalin ved både beta-1-receptorer, som fortrinsvis findes i hjertet, og beta-2-receptorer, som udtrykkes i glat muskulatur i bl.a. bronkier og arterioler. I hjertet medfører blokeringen af betareceptorer en hæmning af puls og kontraktilitet. Denne virkningsmekanisme er baggrunden for, at propranolol anvendes i behandlingen af bl.a. hypertension, takyarytmier og tyrotoksikose [1, 2].

Propranolol anvendes desuden af nogle yngre mennesker, som oplever nervøsitet eller præstationsangst (PA) forud for eller under f.eks. en eksamen eller offentlig præsentation (i den engelsksprogede litteratur ofte refereret til som performance anxiety eller performance stress. Tilstanden er diagnostisk klassificeret som en socialfobi [3-5]. Netop som symptomdæmpende behandling ved PA er den videnskabelige evidens for både effekt og sikkerhed ved propranolol dog sparsom.

Formålet med denne artikel er at redegøre for forbruget af propranolol ved PA samt gennemgå evidensen for effekt og sikkerhed for denne ikkegodkendte indikation. Formålet er desuden at vurdere forgiftningsrisikoen og diskutere, hvorvidt anvendelsen af propranolol ved PA er udtryk for rationel farmakoterapi.

RATIONALE FOR PROPRANOLOLBEHANDLING VED EKSAMENSRELATERET PRÆSTATIONSANGST

Propranolols formodede virkning ved PA er primært relateret til midlets perifere betablokerende egenskaber. Således antages propranolol at dæmpe de fysiske
fight or flight-symptomer, f.eks. hjertebanken og svedtendens, der hyppigt ses ved PA, og som menes at forstærke den psykiske angstkomponent i et positivt feedbackloop. Propranolol virker ikke sederende, men passerer dog let blod-hjerne-barrieren, og det kan ikke udelukkes, at midlet kan have en central angstdæmpende effekt [6-10].

FORBRUG AF PROPRANOLOL VED EKSAMENSRELATERET PRÆSTATIONSANGST

I både nationale og internationale undersøgelser har man forsøgt at estimere forbruget af betablokkere, herunder propranolol, som middel anvendt ved eksamensrelateret PA [5, 11-13]. I et dansk registerstudie fandt man, at der i perioden 1996-2012 var 12.147 (svarende til 0,14% af alle) raske studerende, heraf 80% kvinder, i alderen 14-30 år (medianalder 19 år), som i eksamensperioden (maj-juni) indløste en førstegangsrecept på en betablokker. I 82,5% af tilfældene var der ordineret propranolol, hyppigst i doseringen 10 mg (55%) eller 40 mg (27%). Knap 60% fik recept på en pakningsstørrelse med over 100 stk. tabletter; ca. en ud af fem indløste mere end én recept [5].

En spørgeskemaundersøgelse foretaget blandt saudiarabiske medicin- og odontologistuderende viste, at brug af propranolol var relativt hyppig blandt studerende, som ønskede at dæmpe angstsymptomer i forbindelse med eksamens(lignende) situationer: 30% (100/334) af de adspurgte havde i løbet af deres studietid anvendt propranolol, ofte 20 mg, men hyppigt »selvtitreret« til ønsket effekt. I ni ud af ti tilfælde skete brugen i forbindelse med en mundtlig eksamen eller præsentation [13].

EVIDENS FOR KLINISK EFFEKT AF PROPRANOLOL VED EKSAMENSRELATERET PRÆSTATIONSANGST

Ovenstående illustrerer, at anvendelsen af propranolol som symptomdæmpende behandling ved PA er relativt udbredt og velaccepteret, både nationalt og internationalt. Den videnskabelige evidens for effekt såvel som sikkerhed for denne ikkegodkendte indikation er imidlertid særdeles sparsom. Som det fremgår af Tabel 1 findes der meget få kontrollerede, blindede, kliniske studier, hvor man har undersøgt effekt og/eller sikkerhed af propranolol ved eksamensrelateret PA. Der er overordnet set tale om ældre, mangelfuldt rapporterede studier med en begrænset generaliserbarhed.

I de foreliggende studier er der hovedsageligt fokuseret på yngre personer, som er blevet »udsat« for en eksamenssituation, alternativt en mere eller mindre offentlig optræden, f.eks. af professionel musikalsk karakter, jf. Tabel 1 [7, 14-16]. Et fællestræk for studierne er, at patientpopulationerne generelt er små og svagt karakteriserede, hvilket vanskeliggør ekstrapolation.

De undersøgte doser af propranolol varierer fra 40 mg til 120 mg, og lægemidlet er indtaget 1-4,5 time før ønsket effekt. I alle studier er placebo anvendt som komparator. I et enkelt studie har man i forlængelse af det egentlige forsøg (effekt af propranolol vs. placebo på bl.a. »sceneskræk«) undersøgt, om administration af en betaagonist (terbutalin) ville have en modsatrettet og altså negativ virkning på effektmålet. Man fandt, at dette var tilfældet. Dog skal resultaterne tages med forbehold, ikke mindst fordi kun syv af de oprindelige 29 forsøgspersoner indgik i delforsøget [7].

Propranolols kliniske effekter på
eksamensrelateret præstationsangst

I de studier, hvor man har undersøgt propranolol ved PA, har der været meget forskellige effektmål i forhold til at opgøre angst-/stresskomponenter. Der er således bedømt både subjektivt og objektivt, og ofte har man anvendt forskellige og ikkevaliderede spørgeskemaer og skalaer, når man har spurgt om og registreret f.eks. grad af ængstelighed eller fysiske symptomer såsom takykardi og tremor (Tabel 1). Interessant nok indikeres det, at propranolol sammenlignet med placebo synes at have en mere udtalt effekt hos forsøgsdeltagere, som ved baseline havde en relativ høj »ængstelighedsscore«, end hos dem, som før interventionen scorede lavt. Samlet rapporteredes dog enslydende om signifikante forskelle mellem propranolol og placebo på de ængstelighedsrelaterede endepunkter, men på baggrund af de anvendte design og metodologier, jf. også dette afsnits indledning, bør fundene fortolkes med
forsigtighed.

Effekt af propranolol på andre kliniske effektmål

I enkelte studier anvendes, eventuelt sekundært til vurderingen af angst/stress, helt andre typer af effektmål, f.eks. mere eller mindre objektivt bedømt sceneskræk eller forskellige intelligenstestscorer. I nogle få studier har man suppleret en objektiv vurdering med måling
af f.eks. puls, blodtryk, spytproduktion og/eller ekg-monitorering, hvor propranolol sammenlignet med placebo generelt observeres at have en effekt, som er forenelig med dets nonselektive betablokerende egenskaber (Tabel 1).

Sikkerhed af propranolol ved
eksamensrelateret præstationsangst

Kun i få studier har man beskæftiget sig med sikkerhed. I et studie med i alt 35 medicinstuderende fandt man, at 15 ud af 18 i propranololgruppen oplevede bivirkninger – mod fire i placebogruppen. De hyppigst rapporterede bivirkninger var kvalme, muskelsvaghed i ekstremiteter, træthed og ortostatisk svimmelhed [15]. Det skal bemærkes, at man i dette studie gav 120 mg propranolol – en tre gange så høj dosis som anvendt i de øvrige studier. Det kan til dels forklare, hvorfor man i de øvrige studier, hvor man (dog sparsomt) forholdt sig til sikkerhed, ikke rapporterede om bivirkninger af propranolol [7, 14]. Igen bør disse fund dog fortolkes med forsigtighed, ikke mindst pga. anvendt metodologi, og samlet må bivirkningsrisikoen ved propranolol ved eksamensrelateret PA siges at være dårligt belyst.

Forgiftningsrisiko – et væsentligt sikkerhedsaspekt

En vigtig betragtning i relation til sikkerhed er forgiftningsrisikoen. Amerikanske tal viser, at antallet af forgiftningssager med betablokkere er støt stigende.
I 1999 blev der registreret ca. 9.500 sager; i 2016 var dette tal over 26.000, og propranolol var den betablokker, som hyppigst førte til dødsfald [17, 18]. Tallene vidner om, at netop propranolol relativt oftere end andre betablokkere udskrives til personer, som har underliggende psykisk sårbarhed/sygdom, herunder angst, stress og depression, og som vides at have en større risiko for at forsøge at begå selvmord. Dette genfindes i det føromtalte danske registerstudie, hvori man fandt signifikante sammenhænge mellem indløsning af recept på betablokker (oftest propranolol) i eksamensperioden og senere behandling med psykofarmaka og selvmordsforsøg [5]. Med andre ord er der tale om en risikopopulation, over for hvilken der bør udvises forsigtighed og opmærksomhed. Dertil skal lægges, at propranolol har et betydeligt større forgiftningspotentiale end andre betablokkere såsom metoprolol på grund af høj fedtopløselighed og membranstabiliserende egenskaber [5, 17, 19, 20].

I en dansk kontekst er det værd at være opmærksom på, at læger, som finder indikation for behandling med propranolol ved PA, er nødt til at udskrive store pakningsstørrelser. Propranolol i 10 mg-dosering, som oftest anvendes ved PA, findes kun i pakningsstørrelser
a 250 stk. For 40 mg-doseringen er den mindste pakningsstørrelse 100 stk. [21]. Adgang til så store mængder lægemiddel vil dels kunne føre til unødvendigt overforbrug, dels medføre risiko for potentielt livstruende forgiftninger [19, 22]. Det skal bemærkes, at den ordinerende læge kan vælge at medgive få tabletter, som da ofte vil være ordineret til praksisbrug. Dette
kan dog ikke anbefales, ikke mindst fordi det kompromitterer pålideligheden af den registrerede medicinske historik på individ- såvel som populationsniveau.

Den nationale forgiftningsrådgivning, Giftlinjen, har på forespørgsel oplyst, at man inden for den seneste tiårige periode har kendskab til otte sager, hvor yngre personer i alderen 14-30 år har indtaget 120-249 tabletter propranolol a 10 mg (den toksiske dosis af propranolol ved en monoforgiftning skønnes som hovedregel at være 240 mg; ved blandingsforgiftninger er den lavere). I perioden var der i alt 356 henvendelser vedrørende propranolol; ca. 5% (19/356) af disse blev ved den initiale vurdering bestemt som værende livstruende. Henvendelser vedrørende propranolol udgjorde ca. en fjerdedel af henvendelserne om betablokkere generelt. Det skal sammenholdes med, at kun ca. 10% af alle betablokkerbehandlede patienter får propranolol [23].

DISKUSSION

Propranolol anvendes af nogle unge mennesker som symptomdæmpende behandling ved eksamensrelateret PA på trods af sparsom evidens for både effekt og sikkerhed ved denne ikkegodkendte indikation samt et ikke ubetydeligt forgiftningspotentiale.

Man kan hævde, at der ved eksamensrelateret PA i bedste fald kan opnås en lille effekt af propranolol, i værste fald ingen, og at behandling ikke udgør nogen betydelig sikkerhedsrisiko, forudsat at der tages hensyn til relevante forsigtighedsregler og kontraindikationer [24, 25]. Når man tager den sårbare patientpopulation og forgiftningspotentialet i betragtning, er det dog vanskeligt at argumentere for, at ordination af propranolol ved PA er rationel.

Det ville være ønskeligt med en styrkelse af evidensgrundlaget. Det kræver veldesignede og -udførte randomiserede, kliniske forsøg, hvori man undersøger effekter og bivirkninger ved propranolol over for placebo samt ikkefarmakologiske interventioner. Indtil sådanne foreligger, må man, uanset at tiden ofte er knap i den kliniske hverdag, opfordre til, at håndtering og behandling af eksamensrelateret PA overvejende bliver baseret på en ikkefarmakologisk tilgang. Det kan f.eks. være i form af psykoterapeutiske og adfærdsmæssige teknikker, hvoraf flere er fundet at være effektfulde for personer, der i en eksamensrelateret kontekst kan have behov for hjælp til at reducere angstsymptomer [26]. Derudover er det naturligvis essentielt at udelukke, at der hos disse personer er tale om underliggende psykisk sygdom, som kræver opmærksomhed, udredning og behandling.

Korrespondance: Kasper Meidahl Petersen.
E-mail: kaspermeidahl@gmail.com

Antaget: 3. oktober 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. december 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk