Statiner er sikre ved leversygdom og har muligvis en gunstig effekt

Statiner er blandt de hyppigst anvendte lægemidler i Danmark. I 2014 indløste ca. 623.000 personer i Danmark mindst én recept på kolesterolsænkende lægemidler, hvoraf simvastatin var det mest anvendte (436.268 personer) efterfulgt af atorvastatin (153.049 personer) [1].

I danske og europæiske behandlingsvejledninger anbefaler man statiner som førstevalg til primær og sekundær profylakse af kardiovaskulære sygdomme hos risikopatienter [2-4]. Allerede i de tidligste kliniske forsøg med statiner blev der observeret forhøjede aminotransferaseniveauer hos op til 2% af deltagerne, og i forbindelse med lanceringen i Europa blev der beskrevet flere tilfælde af medikamentelt udløst leverskade (DILI) (Tabel 1) [6]. Dette har ført til opmærksomhed på leverskade hos patienter, der er i behandling med statiner, og tilbageholdenhed med behandling hos patienter med kronisk leversygdom [7]. Nyere studier har vist, at risikoen for alvorlig statinudløst leverskade er langt mindre end tidligere antaget [6, 8, 9]. Derudover har statiner en mulig gunstig effekt hos patienter med kronisk leversygdom, hvor en række studier har vist, at behandlingen er associeret med nedsat mortalitet og færre komplikationer [10, 11].

Formålet med denne artikel er at fremlægge den nyeste viden om risikoen for statinudløst leverskade og de potentielt gunstige effekter af statinbehandling ved kronisk leversygdom.

FARMAKODYNAMIK

Statiners primære virkningsmekanisme er kompetitiv hæmning af det hastighedsbegrænsende enzym i leverens kolesterolsyntese, 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A-reduktase [12]. Når kolesterolsyntesen hæmmes, sker der et intracellulært koncentrationsfald og en opregulering i mængden af lavdensitetslipoprotein (LDL)-receptorer på hepatocytternes overflade, hvilket leder til en øget hepatisk optagelse af LDL-kolesterol fra plasma [13]. Den lipidsænkende effekt er derfor en kombination af reduceret kolesterolsyntese og øget optag samt nedbrydelse af LDL-kolesterol fra plasma [13]. Ydermere menes statiner at have flere positive effekter ud over deres kolesterolsænkende virkning ved en række sygdomme, heriblandt cirrose [14, 15]. Mulige virkningsmekanismer er undersøgt i et dyrestudie, hvor simvastatin viste en antifibrotisk effekt og sænkede portaltrykket [16].

NUVÆRENDE DANSKE RETNINGSLINJER

For at minimere risikoen for alvorlig statinudløst leverskade er de nuværende anbefalinger fra Lægemiddelstyrelsen og pro.medicin.dk, at niveauet af alaninaminotransferase (ALAT) måles før påbegyndelse af statinbehandling, efter én måneds behandling, rutinemæssigt og ved dosisændringer. Hvis ALAT-niveauet vedvarende overstiger tre gange den øverste normalgrænse, skal statinpræparatet seponeres. Det anbefales samtidig, at behandling med statiner ikke anvendes ved aktiv leversygdom, og at der udvises stor forsigtighed hos patienter med tidligere leversygdomme eller et stort alkoholforbrug [7].

FORHØJEDE AMINOTRANSFERASEVÆRDIER

Lette stigninger af ALAT- og aspartataminotransferase (ASAT)-niveauerne forekommer hos 0,5-2,0% af patienterne, der er i behandling med statiner, uanset præparatvalg og typisk i de tre første måneder af behandlingen [2, 4]. I et systematisk review fra 2018 gennemgik man evidensen for hepatiske bivirkninger ved anvendelse af statiner [9]. Her fremhævede man en netværksmetaanalyse af 135 randomiserede, kontrollerede studier (RCT) med mere end 246.000 patienter [17], der viste, at statiner øgede sandsynligheden for stigning af ALAT-niveauet med omkring 50% sammenlignet med placebo, og at stigningen var dosisafhængig for præparaterne atorvastin, lovastatin og simvastatin. Forhøjelse af ALAT-niveauet var som oftest forbigående, asymptomatisk og rettede sig uden seponering af statinet. Samtidig var forhøjelsen sjældent relateret til klinisk leverskade. I en retrospektiv kombineret analyse af 49 studier med > 14.000 patienter påviste man, at persisterende forhøjelse af ALAT-niveau (> 3 × øvre normalgrænse) forekom hos 0,1%, 0,6%, og 0,2% af patienterne, der blev behandlet med hhv. atorvastatin 10 mg, atorvastatin 80 mg og placebo [18]. De præcise årsager til, at statiner kan medføre stigning af aminotransferaseniveau, er ikke klarlagt. Det har været foreslået, at stigningen kunne relateres til hæmning af kolesterolsyntesen. Kolesterol er en essentiel komponent i cellemembranen, og reduceret intracellulær kolesterol pga. kolesterolsænkende lægemidler kan føre til øget permeabilitet i hepatocytterne og dermed lækage af leverenzymer [19, 20].

Nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er ofte årsag til let til moderat forhøjede transaminaseniveauer hos personer med type 2-diabetes mellitus, overvægt og/eller dyslipidæmi. Hos denne gruppe er der ligeledes solid evidens for, at statiner ikke forværrer den underliggende leversygdom [21]. Derimod vil størstedelen af disse patienter have gavn af statiner pga. deres kardiovaskulære risikoprofil [22] (Figur 1).

STATINUDLØST LEVERSKADE

DILI er en alvorlig komplikation i forbindelse med behandling med statiner. En opgørelse med data fra den svenske lægemiddelstyrelse viste, at der blev registreret 73 tilfælde af statinudløst DILI i perioden 1988-2010, hvilket svarer til en incidens på 1,2/100.000 brugere af statin [23]. Størstedelen har fået leverskade 3-4 måneder efter påbegyndelse af behandling med statiner. I et amerikansk studie med 1.188 tilfælde af DILI blev statiner fundet som tilgrundliggende årsag i 22 af tilfældene, hvoraf ni tilfælde var med kolestatisk og 12 med hepatocellulært mønster [8]. Generelt var tilfældene milde til moderate af sværhedsgrad, og seponering af statinpræparatet havde hurtigt en positiv effekt. Dog sås tilfældene med hepatocellulært mønster hyppigere at være forbundet med udvikling af kronisk leverskade [8]. Tiden fra påbegyndelse af statinbehandling til registrering af statinudløst leverskade varierede fra 34 dage til ti år. I USA modtog Food and Drug Agency (FDA) i perioden 2000-2009 rapporter om alvorlig statinudløst leverskade svarende til ≤ 2/1.000.000 patientår. I samme opgørelse konkluderer FDA, at den stigende brug af statiner siden 1990’erne ikke har medført flere tilfælde af statinudløst leverskade [24].

ÆNDREDE ANBEFALINGER FRA
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION

I 2012 fjernede FDA anbefalingerne om rutinemonitorering af leverenzymer ved behandling med statiner, da ingen nuværende evidens understøtter, at rutinemonitorering af leverenzymer hos asymptomatiske patienter i behandling med statiner bidrager til at opdage de sjældne tilfælde af stantinudløst leverskade [24]. Derimod vil rutinemonitorering af leverenzymer hovedsageligt føre til identifikation af patienter med isoleret forhøjet ALAT-niveau, hvilket kan medføre unødvendig seponering af statiner og dermed forholde patienterne en relevant forebyggende behandling mod hjerte-kar-sygdomme [24, 25]. FDA anbefaler fortsat måling af leverenzymer før påbegyndelse af statinbehandling og ved klinisk mistanke om akut leverskade. Hvis der er klinisk mistanke om akut leverskade, bør behandling med statiner pauseres, og hvis en alternativ ætiologi til leverskade ikke kan detekteres, bør statiner seponeres [24].

POTENTIELT GUNSTIGE EFFEKTER
VED LEVERSYGDOM

I en række kliniske studier (Tabel 2) har man undersøgt effekten af statiner hos patienter med kronisk leversygdom. Resultaterne peger i retning af, at statiner forebygger udviklingen af cirrose, nedsætter risikoen for komplikationer og gavner overlevelsen hos patienter med cirrose. Der tages forbehold for, at størstedelen af resultaterne er baseret på studier med retrospektive data. For danske forhold bør det yderligere angives, at ætiologien bag den kroniske leversygdom ofte var viral hepatitis hos størstedelen af patienterne.

Forebyggelse af progression af leversygdom
og udvikling af levercirrose

I syv retrospektive studier (Tabel 2) har man evalueret effekten af statiner til forebyggelse af progression af leversygdom og udviklingen af levercirrose hos patienter med hepatitis B eller C. I hovedparten af studierne fandt man, at patienter i statinbehandling havde lavere risiko for forværring af leversygdom end patienter, der ikke var i statinbehandling. I en metaanalyse påviste Kamal et al [14], at progression af leversygdom og udvikling af cirrose var signifikant mindre hos de patienter, der anvendte statiner (hazard ratio (HR): 0,49; 95% konfidens-interval (KI): 0,39-0,62; p < 0,0001). I en anden metaanalyse af Kim et al [15] viste risikoen for progression af leversygdom og udvikling af cirrose sig at være 58% mindre hos de patienter, der anvendte statiner (relativ risiko: 0,42; 95% KI: 0,16-1,11).

Mortalitet og komplikationer
i forbindelse med levercirrose

Højt tryk i portalvenen er associeret til mortalitet og komplikationer hos patienter med cirrose. Et dobbeltblindet randomiseret studie af Abraldes et al [10] med 59 patienter med cirrose viste, at en måneds behandling med statiner reducerede trykket i portalvenen signifikant i forhold til placebo. Herefter gennemførte Abraldes et al et nyt dobbeltblindet RCT, hvor 158 patienter med dekompenseret cirrose og tidligere variceblødning blev behandlet med statiner eller placebo i op til to år [11]. Der var ikke nogen signifikant forskel mellem de to grupper på det primære endepunkt, som var variceblødninger. Derimod var mortaliteten i statingruppen signifikant reduceret (HR: 0,39; 95% KI: 0,15-0,99; p = 0,03), hvor 17 patienter i placebogruppen døde (22%) versus seks patienter i simvastatingruppen (9%). Seks andre forskningsgrupper har foretaget observationelle studier (Tabel 2), hvor effekten af statiner vurderes i forhold til komplikationer og mortalitet hos patienter med cirrose. Generelt viste resultaterne fra de enkelte studier, at patienter i statinbehandling havde lavere risiko for komplikationer og død end patienter, der ikke var i statinbehandling, hvilket også bliver reflekteret i de to metaanalyser af Kamal et al [14] og Kim et al [15]. Fremhæves bør et nyligt publiceret dansk arbejde af Bang et al, hvor man i et case-kohorte-setup studerede danske patienter med alkoholisk levercirrose baseret på Landpatientregisteret, Lægemiddelstatistikregisteret og Dødsårsagsregisteret [27]. Efter matching af cases og kontrolpersoner viste Bang et al, at mortalitetsraten var 88 pr. 1.000 år for statinbrugere og 127 pr. 1.000 år for ikkestatinbrugere (HR: 0,57; 95% KI: 0,45-0,71) [27]. Statiner har samtidig i observationelle studier (Tabel 2) og metaanalyser [14, 15] vist sig at have gunstig effekt på risikoen for udvikling af komplikationer i forbindelse med levercirrose.

Det bør bemærkes, at risikoen for bias er høj i studier, der bygger på retrospektive data, og formentlig overvurderes den gunstige effekt af statiner. I kardiologien er det påvist, at den positive virkning af statiner er blevet overvurderet i retrospektive studier bl.a. pga. healthy user bias [28].

Randomiserede prospektive studier med klare primære endepunkter er nødvendige for at klarlægge, om statiner kan anbefales som behandling til patienter med kronisk leversygdom.

KONKLUSION

Behandling med statiner er yderst sjældent associeret med alvorlig leverskade. Der er ikke data, som støtter, at rutineblodprøver med måling af transaminaseniveau forbedrer opsporing af eller forebygger alvorlig statinudløst leverskade. Screening for statinudløst leverskade bør i stedet baseres på klinisk vurdering og information til patienterne om faretegn (Tabel 3). Gode data støtter, at statiner er sikre til patienter med leversygdom, og der er ikke videnskabeligt belæg for at være tilbageholdende med statinbehandling hos patienter med kronisk leversygdom eller forhøjede leverenzymer. NAFLD er ofte årsag til let til moderat forhøjet transaminaseniveau, og mange i denne patientgruppe vil pga. deres kardiovaskulære risikoprofil have gavn af statiner. Yderligere er der nogen videnskabelig evidens, som tyder på, at statiner har gunstige effekter hos patienter med kronisk leversygdom ved at reducere mængden af arvæv i leveren, forebygge komplikationer og bedre overlevelsen. I kommende revisioner af danske anbefalinger om statiner og patienter med leversygdom, som de findes på bl.a. pro.medicin.dk, bør man på linje med FDA medtage denne evidens i sine overvejelser, da de nugældende anbefalinger kan føre til, at man afstår fra relevant behandling samt udfører unødige kontroller og påfører patienterne unødige bekymringer.

Korrespondance: Aleksander Krag.
E-mail: Aleksanderkrag@hotmail.com

Antaget: 7. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 8. juli 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk