Statininducerede muskelsymptomer

Hjerte-kar-sygdom er til trods for fremskridt inden for teknologi og medicinsk behandling fortsat den hyppigste dødsårsag på verdensplan. I Danmark er antallet af dødsfald, som skyldes hjerte-kar-sygdom, halveret inden for de seneste 20 år, men hver femte dansker dør fortsat som følge af hjerte-kar-sygdom, hvilket gør det til den næsthyppigste dødsårsag i Danmark efter kræft [1]. Åreforkalkning er den primære underliggende årsag til hjerte-kar-sygdom og forhøjet lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol bidrager direkte til dens udvikling. Der findes flere lægemidler, som kan reducere LDL-kolesterol, men statiner er de bedst undersøgte og er samtidig effektive og billige [2]. Statiner reducerer typisk LDL-kolesterol med 30% til 60% afhængig af dosis og er i store kliniske undersøgelser vist at reducere den relative risiko for kardiovaskulære hændelser med ca. 30% i både primær- og sekundærprofylakse [3]. Den absolutte behandlingseffekt varierer betydeligt med patientens risikoprofil. Ved lav femårig risiko for hjerte-kar-sygdom (5-9%) skal der behandles 200-300 personer pr. år for at forebygge én uønsket hændelse. Ved høj risiko (≥ 30%) falder antallet til 35-70 pr. år afhængigt af opnået LDL-reduktion [4]. Dette har gjort statiner til en af de mest anvendte receptpligtige lægemiddelklasser globalt [5]. I Danmark alene indløste 891.495 patienter en recept på et statin i 2024 [6]. Selv om statiner udgør en hjørnesten i forebyggelsen af hjerte-kar-sygdom, bliver behandlingen ofte mødt med skepsis og debat i offentligheden [7], og man har i internationale studier vist, at op mod 50% af de patienter, der ordineres statiner, stopper behandlingen efterfølgende [8]. I Danmark er der fundet behandlingsophør inden for det første år hos ca. 30% af personer over 75 år, hvilket resulterede i én ekstra større kardiovaskulær hændelse såsom slagtilfælde, hjerteanfald eller død pr. 100 patientår [9]. Opgørelser har vist, at den primære baggrund for ophør af statinbehandling er muskulære bivirkninger [10]. I en amerikansk spørgeskemaundersøgelse blev det vist, at 65% af tidligere statinbrugere ophørte deres behandling på grund af muskelsmerter [11].

I dobbeltblindede randomiserede placebokontrollerede forsøg med statin er der dog kun fundet marginalt højere forekomst af bivirkninger ved statiner sammenlignet med placebo [12]. På tværs af 19 randomiserede studier med i alt 123.940 studiedeltagere oplevede 26,6% af placebobehandlede muskelsmerter mod 27,1% af de statinbehandlede [12]. For langt størstedelen af de inkluderede studiedeltagere kunne muskelsmerterne altså ikke relateres til statinbehandlingen. Uanset årsagssammenhæng bør vi som læger anerkende patienternes oplevelser og bekymringer og gennem faglig dialog sikre relevant rådgivning om både behandlingseffekt og potentielle bivirkninger og ikke mindst opstille forslag til håndtering, hvis uacceptable gener under behandlingen opstår. Undersøgelser har vist, at en stor andel af dem, der stopper statinbehandling grundet bivirkninger, kan genoptage deres behandling uden bivirkninger efter relevant rådgivning [8]. Dette er underbygget af kliniske undersøgelser, hvor patienten er sin egen kontrolperson [13, 14]. I det følgende vil vi gennemgå evidensen for statinassocierede muskelsymptomer (SAMS) og statininduceret myopati (SIM) og komme med bud på, hvordan disse kan differentieres og håndteres.

Statinassocierede muskelsymptomer

SAMS er defineret som muskelsymptomer såsom træthed, ømhed eller smerter, der korrelerer med statinindtag, men ikke nødvendigvis er forårsaget af statinbehandlingen [15]. Det er den hyppigst rapporterede bivirkning til statiner med en anslået frekvens på 7-29% af statinbehandlede patienter [11, 16]. Der er overordnet tale om en heterogen gruppe af muskelsymptomer, eventuelt kombineret med en mulig mindre biokemisk påviselig muskelpåvirkning målt ved et let forhøjet kreatinkinase (CK)-niveau (Tabel 1). Statinbehandlede patienter med muskulære symptomer uden CK-stigning har været kendt siden midten af 1990’erne. Hos enkelte af disse er der ved muskelbiopsi fundet tegn på reversibel mitokondriel dysfunktion [10, 19]. Tilstanden anses for sjælden, men anerkendes af store lægefaglige selskaber, herunder bl.a. The American Heart Association, The American College of Cardiology samt European Atherosclerosis Society og European Society of Cardiology [11, 17]. På grund af den meget store forskel i rapporterede hyppigheder af SAMS i observationelle og randomiserede studier har to nyere studier, »SAMSON« og »StatinWISE«, forsøgt at undersøge og nuancere dette nærmere [13, 14]. Begge studier undersøgte sammenhængen mellem statinbehandling og muskelsymptomer ved hjælp af et design, hvor studiedeltagerne alle var statinintolerante på grund af SAMS, og personerne fungerede som deres egen kontrolperson, og i studierne fik patienterne skiftevis statin og placebo i et blindet setup over flere perioder. Begge studier byggede på hypotesen om, at forventningen om muskelsymptomer – den såkaldte noceboeffekt – kunne være en væsentlig forklaring på de symptomer, der ofte rapporteres under statinbehandling. Der blev i ingen af studierne fundet en sammenhæng mellem, hvornår patienterne oplevede muskelsymptomer, og hvornår de faktisk fik statinbehandling. I SAMSON-studiet kunne 90% af symptombyrden også udløses af placebo, og efter studiets afslutning valgte halvdelen af deltagerne at genoptage behandlingen med statin [13]. Studierne understreger tydeligt udfordringen med at identificere patienter, hvor muskelsymptomer er forårsaget af statinbehandling.

Statininduceret myopati

Fokus på muskulære bivirkninger ved statinbehandling skyldes primært risikoen for de mere alvorlige tilfælde af SIM, der ofte forveksles med SAMS (Tabel 1). SIM rammer sjældnere end 1 ud af 20.000 personår [15, 20] og kan i yderste konsekvens medføre nyreskade, nyresvigt og død. SIM er direkte relateret til plasmakoncentrationen af statinet [21], og forhøjet plasmakoncentration skyldes ofte en farmakokinetisk interaktion med et eller flere andre lægemidler [22]. Dette blev første gang observeret hos hjertetransplanterede patienter behandlet med lovastatin og ciclosporin [22]. Ciclosporin hæmmer omsætningen af lovastatin via hæmning af både cytokrom P450 3A4 og P-glykoprotein [15]. En hyppigere årsag til pludselig koncentrationsstigning er samtidig behandling med makrolidantibiotika såsom clarithromycin, der kan øge koncentrationen af simvastatin eller atorvastatin med en faktor 4-10 [18].

Ud over farmakokinetiske interaktioner kan individuelle biologiske faktorer også øge risikoen for SIM. Både immunologiske og genetiske dispositioner vides at øge risikoen, om end de præcise mekanismer endnu ikke er fuldt klarlagt. Tabel 2 giver et overblik over de hyppigste og mest velkendte risikofaktorer for både SAMS og SIM.

I sjældne tilfælde (færre end 1 ud af 10.000 statinbehandlede) [23] vurderes patienter at have været betydeligt genetisk disponerede for SIM [24]. Selv om kun genetiske varianter af SLCO1B1 har vist sig monogent signifikant korreleret til simvastatintoksicitet [24, 25], tyder nyere data på en mulig polygenetisk disposition [23]. En entydig risikoprofil er endnu ikke fuldt fastlagt, men fremskridt inden for farmakogenomik giver grund til optimisme. Sjældnere (færre end 1 ud af 100.000) [26] kan patienter i statinbehandling udvikle autoantistoffer mod 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-CoA-reduktase). Tilstanden er ofte behandlingsrefraktær og kræver som regel langvarig prednisonbehandling suppleret med anden immunmodulerende terapi. Udredning og behandling af de hårdest ramte patienter med SIM, særligt de HMG-CoA-reduktase-antistofpositive, er en specialistopgave, som bør varetages i reumatologisk regi.

Håndtering af formodet statinintolerans i klinisk praksis

I Danmark anbefaler Dansk Cardiologisk Selskab i behandlingsvejledningen for dyslipidæmi at måle kreatinkinase (CK)-niveau før opstart af statinbehandling og kun at påbegynde behandlingen, hvis CK er < 4 × den øvre normalgrænse. Efter opstart anbefales ikke længere rutinemæssig kontrol af CK, medmindre der udvikles relevante muskelsymptomer (Tabel 3). Baggrunden herfor er, at fysiologiske udsving i CK er hyppige (f.eks. fysisk belastning) og derfor kan medføre unødvendigt behandlingsophør [11], sammenholdt med at SIM både kan opstå efter kort- og langtidsbehandling. Undersøgelser har vist, at 9 ud af 10, der har oplevet SAMS, tåler et alternativt statin [29]. Ved mistanke om bivirkninger til statinbehandling bør den kliniske vurdering inkludere en grundig vurdering af symptom(er) og karakter sammenholdt med tidsmæssig sammenhæng, idet gener, som forsvinder kort efter seponering af statin og recidiverer kort efter genoptagelse, taler for en mulig årsagssammenhæng. På trods af korrelationer mellem SAMS og lavt D-vitaminniveau og trods hypoteser om en rolle for coenzym Q10 og SAMS har kliniske studier ikke kunnet påvise en effekt af specifikke kost- og vitamintilskud [27].

Ved mistanke om bivirkninger til statinbehandling kan forsøges med pausering i fire uger efterfulgt af genoptagelse for at vurdere symptomernes sammenhæng med behandlingen [27] (Tabel 3). Hvis mistanken bestyrkes, kan overvejes enten dosisreduktion eller skift til et andet statin. Atorvastatin og rosuvastatin har lange halveringstider på hhv. 14 og 19 timer [28] og kan derfor give en klinisk betydende reduktion i LDL-kolesterol selv i lave doser med administration ned til få gange ugentligt. Ved bivirkninger kan man derfor overveje initielt at forsøge med lavdosisbehandling med atorvastatin eller rosuvastatin (f.eks. 5-10 mg 1-3 × ugentligt) med efterfølgende gradvis optitrering hver anden eller fjerde uge til maksimal tolerabel dosis. Hvis der udvikles uacceptable gener under optitreringen, reduceres dosis til den senest tålte dosis. Ved skift af statinpræparat til pravastatin eller simvastatin skal man være opmærksom på, at deres halveringstid er betydeligt kortere og derfor skal indtages til natten og er mindre egnede til administration få gange ugentligt. Der bør forsøges med 2-3 forskellige statiner, inden alternative behandlingsmuligheder iværksættes. Hvis statinbehandling ikke tåles, eller hvis der ikke kan opnås en tilstrækkelig effekt, er ezetimib (10 mg 1 × dagligt) et alternativ, som dog typisk kun medfører en reduktion i LDL-kolesterol på ≈ 20% [30]. Til udvalgte kan behandling med PCSK9-hæmmere eller inclisiran være en mulighed [2].

Konklusion

Der findes ikke en universelt accepteret definition af statinintolerans, men statinbehandling anses generelt som veltålt, og alvorlige bivirkninger er meget sjældne. En væsentlig del af de muskulære bivirkninger, som rapporteres under statinbehandling, kan skyldes noceboeffekten, og grundig information og vejledning er afgørende for at sikre behandlingsadhærens. Dette underbygges af, at undersøgelser har vist, at ophør af statinbehandling er associeret med ét dødsfald pr. 100 patientår.

Studier viser, at langt de fleste kan tåle statinbehandling enten i lave doser eller ved skift til et andet statinpræparat. Studier har vist, at 90% af symptomerne under statinbehandling blandt statinintolerante også var til stede under placebo, og at en stor andel kan genoptage statinbehandlingen gennem en individualiseret tilgang.

Håndtering af mistanke om eventuel statinintolerans bør således være baseret på en omhyggelig symptommonitorering og individualiserede behandlingsstrategier frem for rutinemæssig seponering.