Content area

|
|

Statinintolerans

Statinintolerans kan være en klinisk udfordring.
Forfatter(e)
Christina Boesgaard Graversen, Mogens Lytken Larsen & Erik Berg Schmidt Kardiologisk Afdeling, Kardiovaskulært Forskningscenter, Aalborg Universitetshospital Ugeskr Læger 2015;177:V03150271

Statiner er førstevalgspræparat ved medikamentel behandling af forhøjet lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-k) pga. deres potente sænkning heraf samt veldokumenterede effekt på risikoen for kardiovaskulær sygdom [1]. Statinbehandling anbefales til næsten alle patienter med hjerte-kar-sygdom og til adskillige personer med høj risiko herfor. Der er i dag ca. 600.000 danskere i behandling med statiner. Behandlingen er som hovedregel veltålt, men i register- og observationsstudier har man fundet, at der er en prævalens på 7-29% af statinassocierede muskelgener, og at patienter, som har disse gener, i højere grad er tilbøjelige til at afbryde deres behandling [2, 3]. Incidensen af bivirkninger synes imidlertid at være højere i klinisk praksis, hvor især muskelgener kan være en klinisk udfordring.

Formålet med denne artikel er at gennemgå den foreliggende evidens for statinintolerans og give forslag til håndtering heraf i klinisk praksis.

DEFINITION OG DIAGNOSE

Der findes ikke en universel accepteret definition af statinintolerans. Hos enkeltpersoner kan statinintolerans defineres som symptomatiske bivirkninger eller abnorme biokemiske værdier, som tilskrives enten statinbehandlingen af patienten eller den behandlende læge. Statinintolerans kan i dagligdagen opfattes som et klinisk syndrom, som er karakteriseret af intolerans over for mindst to statiner givet i standarddosis eller lav dosis. Statinintolerans viser sig i form af ubehag/symptomer eller abnorme biokemiske værdier (alaninaminotransferase (ALAT) > 3 × øvre referencegrænse og/eller kreatinkinase > 5 × øvre referencegrænse), der normaliseres ved seponering af statinbehandlingen, men recidiverer ved genoptagelse heraf.

De hyppigste symptomatiske bivirkninger er statinassocierede muskelgener, der klinisk kan overlappe (myalgi, myopati, myositis, myonekrose med forhøjelse af kreatinkinaseniveauet, myonekrose med myoglobinuri eller akut nyresvigt/rabdomyolyse). Til at skelne mellem typer og muskelpåvirkning har European Atherosclerosis Society Consensus Panel [2] for nylig foreslået en definition af de statinassocierede muskelgener som vist i Tabel 1.

KARAKTERISTIKA OG RISIKOFAKTORER FOR
STATININTOLERANS

Den mest alvorlige, men sjældne bivirkning (< 1:10.000 pr. personår) ved statinbehandling er rabdomyolyse, der typisk opstår i forbindelse med alvorlig sygdom, multifarmaci og behandling med farmaka, som interagerer med statin og hæmmer udskillelsen heraf (Tabel 2 og Tabel 3) [4]. I kliniske studier rapporteres der om muskelgener hos ca. 13% [5]. Diskrepans mellem incidensen af muskelgener i kliniske studier og klinisk praksis kan muligvis tilskrives prærandomisering og/eller patientselektion i kliniske studier. Her bliver multimedicinerede patienter og patienter med en historik af statinbivirkninger, tendens til bivirkninger generelt og høj risiko for muskelgener ofte udelukket fra deltagelse.

På trods af at den hyppigste bivirkning af statinbehandling er muskelgener, har det ikke været muligt at påvise en forskel i incidensen af disse mellem statin- og placebobehandlede patienter [2, 4, 5]. I en metaanalyse fandt man således, at 12,7% (n = 7.544/59.237) af de statinbehandlede og et nogenlunde tilsvarende antal på 12,4% (n = 6.735/54.485) af placebobehandlede oplevede muskelgener [5]. I Tabel 4 illustreres med baggrund i fire store randomiserede, kontrollerede studier hyppigheden af muskelgener samt den andel af patienterne, der måtte opgive eller skifte statinpræparat pga. bivirkninger [6-9]. Det kan fremhæves, at 7-17% ophørte med behandlingen eller skiftede til et andet statinpræparat, og at hyppigheden af bivirkninger generelt var lav.

Muskelgener kan komme på et vilkårligt tidspunkt under statinbehandlingen, men ses hyppigst inden for de første seks måneder, ved dosisøgning og ved interaktioner med andre præparater [10] Symptomerne er reversible og vil typisk forsvinde ved seponering af statinet i løbet af dage til få uger.

Der er en vis sammenhæng mellem svær fysisk aktivitet og risiko for muskelgener under statinbehandling. Et studie viste således, at mens 832/7.924 (10,5%) fik muskelgener under højdosis statinbehandling, var incidensen 325/3.015 (10,8%) for gener ved en let til moderat idrætsform, mens 32/218 (14,7%) fik gener ved en mere krævende idrætsform [11]. Ydermere har man i et lille ublindet studie med fokus på topatleter med familiær hyperkolesterolæmi fundet, at kun 6/22 deltagere tålte statin som langtidsbehandling [12].

Foruden muskelgener er stigning i ALAT-niveauet et ikke sjældent syn ved statinbehandling, dog normalt ikke (< 1%) i et problematisk omfang. I TNT- [8] og IDEAL-studierne [9] fandt man, at en højere dosis var associeret med incidens af forøget ALAT-niveau, hvilket også ses i andre studier [11, 13-15]. Det skal pointeres, at mindre stigninger i ALAT-niveauet ikke bør føre til ophør med relevant statinbehandling. Dog må levertallet følges nøje, hvis ALAT-niveauet overstiger 3 x den øvre referencegrænse, og behandlingen bør seponeres ved fortsat stigning. For at kunne monitorere niveauet af ALAT og kreatinkinase anbefales det, at man før igangsætning af behandling måler disse to parametre. Behandlingen vil normalt ikke blive påbegyndt, hvis ALAT-niveauet overstiger 3 × den øvre referencegrænse, eller kreatinkinaseniveauet overstiger 5 × øvre referencegrænse. Derefter måles ALAT- og kreatinkinaseniveauet 4-6 uger efter start, ved dosisændring og herefter halvårligt eller årligt sammen med lipidstatus.

ER DER FORSKEL PÅ FORSKELLIGE STATINERS
BIVIRKNINGSPROFIL?

Simvastatin, lovastatin og atorvastatin metaboliseres i leveren af CYP3A4, mens fluvastatin metaboliseres via CYP2C9. Rosuvastatin udskilles for langt hoveddelen (90-95%) uomdannet, mens pravastatin ikke metaboliseres via leverens cytokromsystem. Der er ikke sikker, dokumenteret forskel på bivirkningsprofilen mellem statiner, ligesom evnen til at øge ALAT-niveauet ikke synes at være signifikant forskellig. Dog har de farmakologiske egenskaber betydning for risikoen for farmakokinetiske interaktioner, og i Tabel 2 skitseres mulige substrater for udvalgte cytokromenzymer. Risikofaktorer for udvikling af statinintolerans kan inddeles i endogene og eksogene faktorer som vist i Tabel 3 [16].

HÅNDTERING AF FORMODET STATININTOLERANS
I KLINISK PRAKSIS

Det er en klinisk udfordring at behandle patienter med statinintolerans, ikke mindst hvis de har en normal biokemisk profil og ikke indtager præparater, som formodes at interagere med statiner. I et nyligt publiceret studie kunne man konkludere, at kun hos 36% (43/120) af de inkluderede patienter med statinassocierede muskelgener var statinbehandlingen reelt tilgrundliggende årsag til muskelgenerne [17]. I The Cleveland Clinic Experience, et retrospektivt studie, beskrev forfatterne desuden, at 72% (1.163/1.605) af statinintolerante patienter tålte genoptagelse af regelmæssig statinbehandling, og 63% (1.014/1.605) var fortsat i daglig statinbehandling 31 måneder senere [18]. Et lignende resultat fandt Zhang et al [19], idet 90% af patienterne med tidligere statinassocierede muskelsmerter tålte genoptagelse og fastholdelse af statinbehandling.

I klinisk praksis er det første trin i behandlingen af statinintolerans at revurdere situationen og overveje, om bivirkningerne kan tilskrives statinbehandling, herunder tidsmæssigt sammenfald. Mindre stigninger i ALAT- eller kreatininkinaseniveauet har ingen klinisk betydning og bør ikke føre til ophør af en i øvrigt velindiceret behandling. Hvis der er grund til at fastholde mistanken, vil man typisk forsøge at pausere med statin i en måneds tid, og svinder symptomerne herved og genopstår under genoptagelse af behandlingen, er der behov for ændret behandling, som hyppigst består i at prøve 1-2 andre statinpræparater. Tåles denne behandling ikke, er det værd at notere sig, at højpotente statiner med lang halveringstid (rosuvastatin/atorvastatin) selv givet i lav dosis har en ikke negligeabel LDL-k-sænkende effekt. Behandling med rosuvastatin 5-10 mg 2 × ugentligt nedsatte således LDL-k med 26%, og rosuvastatin 2,5-20 mg 1 × ugentligt nedsatte LDL-k med 23%, og kunne tåles af 70% af de patienter, der tidligere havde statinintolerans [20, 21]. Man skal dog gøre sig klart, at der ikke findes studier af effekten ved lavdosisstatinbehandling på klinisk »hårde« endepunkter. Hvis statinet ikke tåles i nogen dosis eller giver utilfredsstillende effekt, er der mulighed for at skifte til eller supplere med ezetimibe, der reducerer LDL-k med 15-20% [22].

Der har været fremsat den hypotese, at mangel på CoQ10 er medvirkende til muskelsymptomer under statinbehandling. I en statinintolerant population var et højt serum-CoQ10-niveau dog ikke forbundet med færre statinassocierede muskelsymptomer [17]. I andre mindre studier har man heller ikke kunnet påvise en effekt af CoQ10-tilskud på bivirkninger af statinbehandling, hvorfor der på nuværende tidspunkt ikke er belæg for at anvende CoQ10-tilskud til statinbehandling [23-25].

Der foregår løbende udvikling af nye farmaka, der sænker LDL-k. Mest interessant lige nu er de
såkaldte PCSK9-inhibitorer, der har vist sig at være effektive til sænkning af LDL-k, blandt andet hos patienter med statinintolerans [26, 27]. PCSK9-inhibitorer hæmmer nedbrydningen af LDL-receptoren (LDL-r) hvorfor antallet af LDL-r øges og LDL-k falder – typisk med > 50%. I GAUSS-2- og Odysseusstudierne påviste man, at behandling med PCSK9-hæm-merne evolozumab og alirocumab hos patienter med statinintolerans gav en signifikant større LDL-k-reduktion og færre bivirkninger end behandling med ezetimibe alene [26, 27]. PCSK9-inhibitorer er dog indtil videre ikke markedsført.

Grundig vejledning er essentiel for at kunne reducere antallet af patienter med statinintolerans. Det skal gøres klart for patienterne, hvad der kan opnås ved statinbehandling, og dette skal opvejes mod bivirkning, pris og andre ulemper, før de træffer deres valg.

KONKLUSION

Der findes ikke en universelt accepteret definition af statinintolerans, men statinbehandling anses for at være sikker og er veltålt hos langt størstedelen af patienterne. Ved grundig information og vejledning vil man kunne opnå en høj patientkomplians. For de patienter, som pga. bivirkninger ikke tåler statinbehandling i anbefalet dosis, kan lav dosis af højpotent statin forsøges, evt. i kombination med et andet LDL-k-sænkende præparat, i dag primært ezetimibe.

Korrespondance: Christina Boesgaard Graversen, Åparken 5, 4., lejl. 8, 8000 Aarhus C. E-mail: c.graversen@rn.dk og/
eller christina.boesgaard.graversen@post.au.dk

Antaget: 19. maj 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 31. august 2015

Interessekonflikter:

Reference: 
Ugeskr Læger 2015;177:V03150271
Blad nummer: 
Sidetal: 
2-6
Statin intolerance
Patients who take statins frequently experience adverse events, typically muscle symptoms. Some of these patients develop statin intolerance and discontinue the statin treatment. The treatment of a statin intolerant patient can be difficult. Treatment possibilities include a low dose regimen of statin, possibly in combination with another lipid-lowering agent, most commonly ezetimibe.

LITTERATUR

  1. Reiner Z, Catapano AL, de Backer G et al. “ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011:32:1769-818.

  2. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A et al, European Atherosclerosis Consensus Panel. Clinical update statin-associated muscle symptoms : impact on statin therapy – European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur J Heart 2015;36:1012-22.

  3. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014:8:58-71.

  4. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004:29:22585-90.

  5. Ganga HV, Slim HB, Thompson PD. A systematic review of statin-induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J 2014:168:6-15.

  6. Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

  7. Pedersen T, Kjekhus J, Berg K et al. Randomised trial of cholesterol
    lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival study. Lancet 1994:344:1383-89.

  8. LaRosa J, Waters DD, Shear C et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005:352:1425-35.

  9. Pedersen T, Faergeman O, Kastelein JJP et al. High-dose atorvastatin vs. usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005:294:2437-46.

  10. Vandenberg BF Robinson J. Management of the patient with statin intolerance. Curr Atheroscler Rep 2010:12:48-57.

  11. Bruckert E, Hayem G, Dejager S et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients – the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005:19:403-14.

  12. Sinzinger H, Grady JO. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol 2004:57:525-8.

  13. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. Clin Corner 2003:289:1681-90.

  14. de Lemos J, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004:292:1307-16.

  15. Davidson MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007:49:1753-62.

  16. Mancini GBJ, Tashakkor AY, Baker S et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update. Can J Cardiol 2013:29:1553-68.

  17. Taylor BA, Lorson L, White CM et al. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis 2015:238:329-35.

  18. Mampuya WM, Frid D, Rocco M et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013:166:597-603.

  19. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S et al. Discontinuation of statins in routine care settings. Ann Intern Med 2014:158:526-34.

  20. Gadarla M, Kearns AK, Thompson P. D. Efficacy of rosuvastatin (5 mg and 10 mg) twice a week in patients intolerant to daily statins. Am J Cardiol 2008:101:1747-8.

  21. Ruisinger JF, Backes JM, Gibson CA et al. Once-a-week rosuvastatin (2.5 to 20 mg) in patients with a previous statin intolerance. Am J
    Cardiol 2009:103:393-4.

  22. Norata GD, Ballantyne CM, Catapano AL. New therapeutic principles in dyslipidaemia: Focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013:34:1783-9.

  23. Bookstaver DA, Burkhalter NA, Hatzigeorgiou C. Effect of coenzyme Q10 supplementation on statin-induced myalgias. Am J Cardiol 2012:110:526-9.

  24. Bogsrud MP, Langslet G, Ose L et al. No effect of combined coenzyme Q10 and selenium supplementation on atorvastatin-induced myopathy. Scand Cardiovasc J 2013:47:80-7.

  25. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL et al. Effect of coenzyme Q10 supplementation on simvastatin-induced myalgia. Am J Cardiol 2007:100:1400-3.

  26. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D et al. Anti-PCSK9 antibody effectively
    lowers cholesterol in patients with statin intolerance: The GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014:63:2541-8.

  27. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP et al. ODYSSEY ALTERNATIVE : Efficacy and safety of alirocumab versus ezetimibe, in patients with statin intolerance defined by placebo run-in and statin rechallenge arm statin intolerance (SI): limits many patients from achieving LDL-C goals. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469684.pdf. (22. nov 2014).

Right side

af Jørgen Skov Jensen | 05/07
1 Kommentar
af Bodil Thordis Lyngholm | 03/07
6 kommentarer
af Anette Bygum | 02/07
1 Kommentar
af Ejnar Skytte Ankersen | 02/07
1 Kommentar
af Hanne Madsen | 01/07
1 Kommentar
af Jan Henrik Værnet | 01/07
1 Kommentar
af Simon Wehner Fage | 01/07
4 kommentarer
af Henrik Keller | 27/06
4 kommentarer
af Jerzy Miskowiak | 27/06
1 Kommentar