Stigende incidens af kolorektal cancer blandt yngre patienter

I nyere undersøgelser er der rapporteret en stigende incidens af yngre patienter med kolorektal cancer i flere vestlige lande, heriblandt Danmark [1, 2]. Samtidig har incidensen for ældre patienter med samme diagnose været faldende [2]. Yngre patienter (< 50 år) udgør ca. 10% af alle diagnosticerede tilfælde af kolorektal cancer i USA, mens de kun udgør 3,2% i Danmark [2, 3]. En undersøgelse viser, at ca. 70% af alle patienter under 40 år med kolorektal cancer har sporadisk sygdom [4]. Sygdomsstadiet er oftest mere avanceret hos yngre patienter end hos ældre, hvilket gør tendensen endnu mere bekymrende [4, 5].

For at belyse problemstillingen vil vi i denne artikel beskrive den globale tendens og perspektivere den til det danske sundhedsvæsen. Det primære fokus vil være yngre patienter med sporadisk kolorektal cancer. I Tabel 1 giver et overblik over de emner og den tilhørende litteratur, som vil blive gennemgået.

I litteraturen er der uenighed om aldersgrænsen for, hvornår kolorektal cancer er opstået tidligt. Vi har valgt at definere yngre patienter med kolorektal cancer som patienter < 50 år på diagnosetidspunktet, da disse patienter ikke er omfattet af screeningsprogrammet for kolorektal cancer i Danmark.

GLOBAL OG NATIONAL EPIDEMIOLOGI

Globalt er der evidens for, at incidensen af kolorektal cancer diagnosticeret hos yngre patienter har været stigende siden 1990’erne. Der er især observeret en stigning i Nordamerika, Europa, Australien og New Zealand (Figur 1) [1, 6-8].

I et dansk studie fra 1980 har man i perioden 1943-1967 fulgt 951 yngre patienter med kolorektal cancer. Studiet viste en uændret årlig incidens for patienter < 40 år på 1,4:100.000 i hele perioden [12]. Ud fra Danish Colorectal Cancer Gorup (DCCG)s årsrapport 2017 kan incidensen for patienter < 50 år med kolorektal cancer beregnes til at være 4,3:100.000 [3, 8]. Et stort multinationalt studie, som er bistået af danske data, viser en stigning i antallet af patienter < 50 år i Danmark med coloncancer på 3,1% pr. år, mens samme tal for rectumcancer er steget med 0,2% pr. år i perioden 2003-2012 [1].

KLINISKE OG HISTOPATOLOGISKE KARAKTERISTIKA

Indførelsen af kolorektal cancer-screening øgede sandsynligheden for blandt den ældre population at opdage tumorer på et tidligere stadie, hvor sygdommen i mange tilfælde stadigvæk er asymptomatisk. Yngre patienter debuterer derimod med ukarakteristiske symptomer som smerter i abdomen, træthed, vægttab, anæmi, blod i afføringen og ændring i afføringsmønsteret [5, 9]. Imidlertid er der en risiko for en forsinket udredning, da mistanken om kræft er svagere hos yngre patienter end hos ældre patienter med samme debutsymptomer, omvendt er tiden til diagnose kortere for ældre patienter [6].

De hyppigste Union for International Cancer Control (UICC)-tumorstadier for yngre patienter ved diagnosen er stadie III og IV [5]. Der ses der en højere forekomst af disse stadier hos yngre patienter end hos ældre patienter [13]. I nogle studier har man fundet en overhyppighed i kræfttumorer analt for venstre colonfleksur. Disse tumorer udgør tilsammen ca. 80% af alle kræfttumorer hos yngre patienter med kolorektal cancer [4, 14]. I enkelte studier peges der på en øget forekomst af højresidige tumorer. I disse studier er der dog medtaget en stor andel af patienter med arvelig kolorektal cancer, hvilket kan forklare de modsatrettede fund [15, 16].

Signetringscellekarcinom forekommer hyppigere blandt yngre patienter end blandt ældre [4]. I en lille og blandet kohorte, hvor 38% af patienterne havde familiær risiko for kolorektal cancer, viste det sig, at en betydelig del af tumorerne var lavdifferentierede og havde mucinproducerende histologi [13, 15]. Hertil er tumorer hos yngre patienter overvejende mikrosatellitstabile (MSS). I et studie rapporterede man, at 79% af de yngre patienter havde MSS-tumorer. Dette taler imod, at de kendte genetiske defekter er den primære ætiologi hos yngre mennesker, som er diagnosticeret med kolorektal cancer, da tumorer med kendte arvelige defekter overvejende er mikrosatellitinstabile [17].

LIVSSTIL OG RISIKOFAKTORER

I flere studier har man forsøgt at kæde den stigende incidens sammen med allerede kendte risikofaktorer for kolorektal cancer.

På trods af udfordringen ved at kvantificere usunde livstilsfaktorer og deres bidrag til udviklingen af kolorektal cancer, har man i et nyere studie fra 2018 fundet sammenhæng mellem stigende grad af inaktiv livsstil og yngre patienters udvikling af kolorektal cancer. Resultaterne viser, at personer med mere end 14 stillesiddende timer ugentligt foran tv’et har en relativ risiko for at udvikle kolorektal cancer på 1,69 sammenlignet med personer, som så tv i mindre end syv timer om ugen [18]. Derudover var sammenhængen størst mellem inaktiv livsstil og udvikling af rektale tumorer. Samtidig viste det sig, at det at stå meget op eller være aktiv under arbejde ser ud til at have en beskyttende effekt mod udvikling af kolorektal cancer. Hertil ses der også en yderligere øget risiko for udvikling af kolorektal cancer i en ung alder, hvis man både tilbringer over 14 timer om ugen foran tv’et og har et body mass index ≥ 25 kg/m². Danske studier har vist en signifikant association mellem fedme i barnealderen og udvikling af kolorektal cancer [19, 20]. Det kan tyde på, at den stigende incidens i den yngre befolkning er forbundet med den globale fedmeepidemi. Andre faktorer har også vist sig at være medvirkende, heriblandt kostvaner og alkoholindtag. Et studie viste, at indtagelsen af over 14 genstande alkohol om ugen sammenlignet med nul genstande gav en oddsratio på 1,56 [21]. Derudover har stor indtagelse af forarbejdet kød vist sig at have en skadelig effekt, hvorimod indtagelse af frugt og grønt har en beskyttende effekt [8, 18, 21].

Effekten af rygning på alderen ved diagnosticering af kolorektal cancer er ikke velundersøgt. Ud fra de få studier, som er udført på området, har rygning vist sig at være en potentiel risikofaktor, da diagnosen af kolorektal cancer hos aktive rygere fandt sted 4-7 år tidligere end hos tidligere rygere eller personer, der aldrig havde røget. Derudover har tidlig rygestart og passiv rygning også en effekt på alderen ved diagnosetidspunktet [18, 22].

Patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) har en gennemsnitsalder på ca. 28 år ved debut. Patienter med især langvarig IBD (sygdomsvarighed > 10 år) har omkring 4% større sandsynlighed for at blive diagnosticeret med kolorektal cancer end baggrundsbefolkningen. Derfor findes der retningslinjer, som foreslår, at man starter overvågningen af disse patienter 6-10 år efter IBD-debut. I flere studier har man senere rapporteret, at der også var en signifikant del af patienterne, som fik kolorektal cancer inden for de første 2-8 år efter sygdomsdebut [23].

Arvelige kræftformer udgør 30% af alle kræfttilfældene hos yngre patienter med kolorektal cancer. Familiær adenomatøs polypose og Lynchs syndrom er blandt de hyppigst forekommende arvelige sygdomme, der giver tidlig debut af kolorektal cancer. Der foreligger klare retningslinjer, udarbejdet af DCCG, for udredning af arvelige cancerformer. I retningslinjerne anbefales det blandt andet, at MMR-analyse bør foretages hos alle patienter med kolorektal cancer. Testen er en immunhistokemisk analyse, hvormed man kan detektere MMR-proteiners tilstedeværelse i tumorvæv. Eftersom testen kun er med til at identificere de kendte MMR-proteindefekter, som indikerer Lynchs syndrom, er den således ikke tilstrækkelig til identifikation af arvelig kolorektal cancer med andre genetiske defekter. Familieanamnese er derfor yderst vigtig i diagnosticeringsprocessen af arvelig kolorektal cancer, hvor vi ikke kender den tilgrundliggende genetiske defekt, men alligevel bliver denne ikke altid dokumenteret i de kirurgiske journaler [24].

SCREENING FOR KOLOREKTAL CANCER

I litteraturen er der bred enighed om, at det observerede fald i forekomsten af kolorektal cancer blandt patienter ≥ 50 år skyldes indførelsen af screeningsprogrammet for kolorektal cancer [6]. I Danmark blev screening indført i 2014 for alle borgere i alderen 50-74 år [25].

Ved implementering af et screeningsprogram kan man forvente at se en initial stigning i incidensen, efterfulgt af et fald i mortaliteten i den pågældende population [26]. På længere sigt vil der også være et fald i incidensen af kolorektal cancer hos patienter, som er omfattet af screeningsprogrammet [27].

Det er ikke entydigt, hvorvidt nedjustering af aldersgrænsen for screening til f.eks. 45 år kan nedbringe den stigende incidens hos unge. Derfor er målet for fremtiden at udvikle forebyggende indsatser, som kan hindre denne udvikling.

I 2018 opdaterede American Cancer Society deres retningslinjer for alder ved screening fra 50-årsalderen til den nuværende 45-års1aldersgrænse [28].

Anbefalingen understøttes af resultatet fra en simulationsmodel, hvor man har taget udgangspunkt i befolkningen i Amerika. Derudover tager den også højde for en øget forekomst af kolorektal cancer i den yngre population. Til sidst udvælger de det optimale screeningsprogram ved at sammenligne life year gained per 1.000 indbyggere og antallet af koloskopier mellem modellen med den bedste og den næstbedste ydeevne [29]. Med lignende simulationsstudier for de danske forhold kan man undersøge konsekvenserne af en ændring af aldersgrænse for screening i Danmark.

BEHANDLING OG PROGNOSE

Den primære behandling af kolorektal cancer er kirurgisk resektion. Der eksisterer ikke aldersspecifikke guidelines for den kirurgiske behandling i dag. Der er dog rapporteret, at der er en tendens til, at en større andel af yngre patienter får præ- og postkirurgisk kemoterapi samt radioterapi. Det skyldes formentlig, at flere yngre end ældre patienter har et mere fremadskredet stadie ved behandlingstidspunktet, og at yngre patienter har færre komorbiditeter og er i bedre fysisk grundform, så de er bedre rustet til at gennemgå den nødvendige behandling [13]. Undersøgelser viser, at adjuverende behandling har samme effekt hos de unge som hos de ældre, dog kan der være forskel i bivirkningsprofilen. Sammenligner man de to patientgrupper, er der f.eks. flere i gruppen af patienter < 40 år end i gruppen af patienter > 40 år, som oplevede kvalme [30]. Derudover er det også blevet påvist, at der hos flere yngre patienter med rektale tumorer bliver udført sfinkterbevarende kirurgi [13].

Yngre patienter med kolorektal cancer diagnosticeres ofte i et avanceret sygdomsstadie. Det er derfor omdiskuteret, hvorvidt prognosen for yngre patienter er bedre, den samme eller dårligere end for de ældre [6].
I nogle studier peges der på, at yngre patienter har en dårligere prognose end ældre, da der ofte sker en forsinkelse af diagnosen, og da tumorerne oftere har en mere avanceret histopatologi. I andre studier har man fundet frem til, at overall survival og disease-free survival er sammenlignelige for yngre og ældre patienter med samme tumorstadie samt både med og uden behov for adjuverende behandling [4, 30]. En del af det kan forklares ved, at yngre patienter har færre komorbiditeter og er i bedre fysisk form ved diagnosetidspunktet [9].

KONKLUSION

I nyere epidemiologiske opgørelser har man fundet en stigning af kolorektal cancer i den yngre population. En række inflammatoriske og genetiske faktorer samt livstilsfaktorer kan skubbe alderen ved diagnose mod en yngre alder. Forskellen i histopatologien imellem yngre og ældre patienter med sporadisk kolorektal cancer danner baggrund for en mere aggressiv stadieudvikling hos de yngre patienter end hos de ældre. Det er derfor yderst vigtigt, at læger ikke negligerer symptomer hos yngre patienter eller tilskriver de kliniske faretegn at være symptomer på mindre alvorlige sygdomme uden at tilbyde grundig udredning. Men til trods for ovenstående observationer viser det sig, at den stadiespecifikke overlevelse er sammenlignelig for yngre og ældre patienter. Ud fra litteraturen vurderer vi også, at der er et påtrængende behov for flere cost-benefit-analyser for at undersøge, om screeningsprogrammet kan tilpasses til udvalgte højrisikogrupper.

Korrespondance: Luyi Cai. E-mail: lcai@regionsjaelland.dk

Antaget: 19. november 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. december 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk