Stimulation med 0,3 mg rekombinant human thyrotropin øger effekten af 131 I-behandling hos patienter med atoksisk nodulær struma. En prospektiv, randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse - sekundærpublikation

I en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersø-gelse blev 57 patienter med atoksisk multinodøs struma stimule-ret med 0,3 mg rekombinant human thyrotropin (rhTSH) eller placebo før radioaktiv jodbehandling ( 131 I). Strumareduktionen efter et år blev øget med 35% sammenlignet med konventionel 131 I-behandling; forskellen var mest udtalt for patienter med stor struma. Bivirkninger, herunder udvikling af myksødem, var signifikant hyppigere i rhTSH-gruppen end i placebogruppen. Patienttilfredsheden var høj, men uden signifikant forskel grupperne imellem.

Atoksisk multinodøs struma (AMS) er en hyppig lidelse med en høj prævalens i områder med relativ jodmangel [1]. De kliniske manifestationer er hovedsageligt relateret til lokale gener, herunder luftvejspåvirkning, og funktionel autonomi, som kan medføre hypertyroidisme [1]. Behandling af AMS er kontroversiel. Tyroidektomi eller levothyroxin (L-T4) har i mange lande været opfattet som de eneste mulige behandlinger [1]. L-T4-behandling har en tvivlsom effektivitet og mange bivirkninger [1]. Tyroidektomi reducerer prompte strumastørrelsen og samtidig opnås en definitiv histologisk diagnose. Indgrebet indebærer dog både en anæstesiologisk og en kirurgisk risiko [1].

Radioaktivt jod (131 I) har været brugt i ca. 20 år som et alternativ til operation for benigne thyroideasygdomme. Hos patienter med AMS resulterer 131 I i en reduktion af thyroideas volumen på gennemsnitlig 40% et år efter behandlingen [1]. Effekten afhænger i høj grad af den radioaktive jodoptagelse i gld. thyroidea, som primært påvirkes af mængden af jod i kosten. En individuel følsomhed over for 131 I og den uregelmæssige 131 I-optagelse i gld. thyroidea, som typisk ses hos patienter med AMS, er andre faktorer, som formentlig også limiterer effekten af konventionel 131 I-behandling.

Rekombinant human thyrotropin (rhTSH) har i de seneste ti år været kommercielt tilgængelig ved hjælp af genteknologi og har vist sig at fordoble jodoptagelsen i gld. thyroidea hos patienter med AMS [2]. Resultaterne af flere nyere studier tyder på, at rhTSH kombineret med 131 I øger strumareduktionen [3-6], men de kan dog alle kritiseres for deres studiedesign, hovedsageligt grundet manglende kontrolgruppe.

Formålet med vores undersøgelse var i et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet design at evaluere effekten af forstimulation med 0,3 mg rhTSH 24 timer før 131 I-be-handling hos patienter med AMS.

Patientpopulation og studiedesign

I alt 712 patienter med AMS blev undersøgt i perioden 2002-2004. Diagnosen AMS blev stillet ved hjælp af klinisk undersøgelse, ultralydskanning af gld. thyreoidea, technetium 99m (99m Tc)-thyroideaskintigrafi og blodprøver (primært serum-TSH). Ved skintigrafisk dominante hypoaktive thyroideaknuder blev der foretaget finnålsaspirationsbiopsi for at udelukke malignitet. Behandlingsindikationer var symptomer på cervikal kompression, kosmetiske gener og/eller subklinisk hypertyreose. Blandt eksklusionskriterierne var en strumastørrelse > 100 ml eller en 24-timers-radiojodoptagelse (RAIO) < 20%; sidstnævnte idet vi fandt det uetisk at behandle patienter, randomiseret til placeboforstimulation. Af de 142 patienter, som opfyldte inklusionskriterierne, accepterede 115 131 I-behandling, og 66 ønskede at deltage i undersøgelsen. Ni patienter blev sekundært ekskluderet lige før behandlingsstart, hvilket efterlod 57 patienter (seks mænd og 51 kvinder) til den endelige undersøgelse. Otteogtyve patienter blev randomiseret til 0,3 mg rhTSH 24 timer forud for 131 I, og 29 patienter til placebo (Figur 1 ). 131 I-dosis blev kalkuleret ud fra et ultralydbestemt thyroideavolumen, 24- og 96-timers RAIO og T1/2 for 131 I. Efter 131 I-behandlingen blev RAIO gentaget med henblik på at udregne den faktisk retinerede 131 I-dosis i gld. thyroidea (Figur 1). Opfølgningstiden var et år og inkluderede målinger af thyroideavolumenet, thyroideafunktionen og graden af patienttilfredshed vurderet ved hjælp af en visuel analog skala (VAS). Bivirkninger i relation til behandlingen blev registreret.

Resultater

Før behandlingsstart var de to grupper sammenlignelige vedrørende alle variable. Den gennemsnitlige 131 I-aktivitet givet til rhTSH-gruppen var 581 MBq (241-666 MBq) og til placebogruppen 519 MBq (173-658 MBq), p = 0,55. For yderligere information vedrørende radiojodkinetikken henvises til vor tidligere publicerede artikel [7].

Strumareduktion

Efter et år var den gennemsnitlige strumareduktion i rhTSH-gruppen 62% og 46% (p = 0,002) i placebogruppen (Figur 2 ), hvilket svarer til en effektforøgelse på 35%. I placebogruppen var der en negativ korrelation mellem initial strumastørrelse og strumareduktion efter et år (r = -0,40; p = 0,02). Denne tendens blev ikke fundet i rhTSH-gruppen. Strumareduktionen korrelerede negativt med alderen (p = 0,04), men ikke med den retinerede 131 I-thyroidea-dosis (bestråling). Patienter med en lav RAIO synes at have en større fordel af rhTSH-stimulation, om end denne sammenhæng i vores studium var statistisk insignifikant, sandsynligvis på grund af den valgte a priori-eksklusion af patienter med en RAIO < 20%.

Thyroideafunktion

Thyroideafunktionen tre uger efter 131 I-behandlingen var uændret i begge randomiseringsgrupper sammenlignet med udgangsværdierne. Permanent myksødem udvikledes hos 62% i rhTSH-gruppen og hos 11% i placebogruppen. De patienter, som fik myksødem, havde en større strumareduktion end dem, som forblev eutyroide (69% versus 52%; p = 0,005).

Bivirkninger

Bivirkninger, som var milde og kortvarige, var signifikant hypp igere i rhTSH-gruppen og var primært relateret til hypertyroide symptomer og vækst af gld. thyroidea (smerter i gld. thyroidea og symptomer på cervikal kompression). Ingen bivirkninger havde nogen væsentlig klinisk betydning. De lokale bivirkninger remitterede inden for 1-2 uger, mens de hypertyroide symptomer i langt de fleste tilfælde forsvandt i løbet af tre uger. En patient i rhTSH-gruppen fik Graves' sygdom inkluderende udvikling af TSH-receptor-antistof og en mild og kortvarig oftalmopati. Tilstanden behandledes med methimazol og prednisolon med god effekt.

Patienttilfredshed

I begge randomiseringsgrupper var de subjektive strumarelaterede gener (trykgener og kosmetiske gener) signifikant reduceret efter både tre og 12 måneder. Der var ingen forskel i patienttilfredsheden grupperne imellem (p = 0,21 og p = 0,41 efter et år). Dette skyldes muligvis, at VAS er en relativt grov evalueringsmetode, samt at der ikke fandtes nogen korrelation mellem det initiale strumavolumen og graden af symptomer (r = 0,003; p = 0,93).

Diskussion

Vi konkluderer, at stimulation med 0,3 mg rhTSH 24 timer før 131 I-behandling resulterer i en strumareduktion, der er 35% bedre end opnået med den konventionelle behandling med 131 I. Af særlig interesse er den observation, at patienter med en stor struma og/eller en lav jodoptagelse synes at have en bedre effekt af rhTSH-stimuleret 131 I-behandling, hvilket blandt andet kan skyldes en mere homogen fordeling af 131 I i gld. thyroidea.

Vi har tidligere påvist [7], at stimulation med 0,3 mg rhTSH øger den retinerede 131 I-dosis med 75% sammenlignet med placebo. Det er desuden vist i et andet studium [3], at der er en positiv korrelation mellem retineret 131 I-dosis og strumareduktion. Dette kunne vi imidlertid ikke genfinde. Således opnåede patienterne i rhTSH-gruppen en sammenlignelig strumareduktion uafhængigt af, om 80 Gy eller 250 Gy blev retineret i gld. thyroidea. Dette kan tyde på, at den øgede strumareduktion forårsaget af rhTSH skyldes andre faktorer end blot den øgede tilførte mængde 131 I-faktorer, som kunne indbefatte en reaktivering af inaktive områder i gld. thyroidea, en øget sensitivitet over for den ioniserende stråling eller en højere grad af apoptose af tyrocytterne.

Den højere forekomst af bivirkninger i rhTSH-gruppen kan skyldes den øgede bestråling af gld. thyroidea, en lokal reaktion over for rhTSH [8, 9] eller en kombination af disse faktorer, og en additiv eller synergistisk effekt mellem rhTSH og 131 I er en mulighed. Fra vore tidligere undersøgelser [8, 9] af raske personer og patienter med AMS ved vi, at der sker en kortvarig vækst af gld. thyroidea på 35% og 24% 48 timer efter stimulation med henholdsvis 0,9 mg rhTSH og 0,3 mg rhTSH. Endvidere medfører 131 I-behandling i enkelte tilfælde en kortvarig stigning i thyroideavolumen på 15-25% en uge efter behandlingen [1]. Taget i betragtning at øvre luftvejsobstruktion findes hos en stor del af patienterne med AMS til trods for få eller ingen symptomer [1] kan rhTSH kombineret med 131 I-behandling teoretisk medføre respiratoriske problemer hos særligt udsatte patienter. Ingen af vores patienter oplevede problemer, der krævede intervention. En computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MR)-skanning af gld. thyroidea kombineret med en lungefunktionstest inden for de første dage efter rhTSH/131 I ville have været ideel mhp. at vurdere graden af øvre luftvejsobstruktion.

Vi fandt, at udvikling af myksødem var fem gange højere, når 0,3 mg rhTSH blev kombineret med 131 I, hvilket formentlig skyldes kombinationen af en højere retineret 131 I-dosis og en mere homogen fordeling af 131 I i gld. thyroidea. Det skal dog understreges, at de patienter, som fik myksødem, også opnåede en signifikant større strumareduktion (p = 0,005), hvorfor sammenligning med tyroidektomi er nærliggende.

Med henblik på at opnå den bedst mulige balance mellem effekt og bivirkninger bør man i fremtidige studier fokusere på de sikkerhedsmæssige aspekter samt andre forhold såsom dosis og timing af rhTSH. rhTSH kombineret med 131 I til behandling af patienter med AMS er endnu ikke en anerkendt indikation, men vil sandsynligvis komme til at spille en vigtig rolle som et alternativ til kirurgi.

Viveque Egsgaard Nielsen , Endokrinologisk Afdeling M, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: viveque.egsgaard@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 22. august 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Studiet er økonomisk finansieret af Musikforlæggerne Agnes og Knud Mørks Fond, Hans Skouby og hustru Emma Skouby´s Fond, Dagmar Marshalls Fond, Kong Christian den X´s Fond, Oda Pedersens Fond, Frode V. Nyegaard og Hustrus Fond, Fyns Amts Forskningsråds pulje, Klinisk Institut, Syddansk Universitet, Thyreoidea landsforeningen, Novo Nordisk Fonden og A.P. Møllers forsknings Fond.

Arbejdet blev præsenteret ved den 13. internationale thyreoideakongres den 31. oktober 2005 i Buenos Aires, Argentina.

This article is based on a study first reported in the Archives of Internal Medicine 2006;166:1476-82.

1. Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003;24:102-32.
2. Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedüs L. The effects of recombinant human thyrotropin, in normal subjects and patients with goitre. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:655-63.
3. Albino CC, Mesa CO, Jr., Olandoski M et al. Recombinant human thyrotropin as adjuvant in the treatment of multinodular goiters with radioiodine. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2775-80.
4. Cohen O, Ilany J, Hoffman C et al. Low-dose recombinant human thyrotropin-aided radioiodine treatment of large, multinodular goiters in elderly patients. Eur J Endocrinol 2006;154:243-52.
5. Nieuwlaat WA, Huysmans DA, van den Bosch HC et al. Pretreatment with a single, low dose of recombinant human thyrotropin allows dose reduction of radioiodine therapy in patients with nodular goiter. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3121-9.
6. Silva MNC, Rubio IGS, Romao R et al. Administration of a single dose of recombinant human Thyrotropin enhances the efficacy of radio iodine treatment of large compressive multinodular goitres. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;59:1-9.
7. Nielsen VE, Bonnema SJ, Boel-Jørgensen H et al. Recombinant human thyrotropin markedly changes the 131I kinetics during 131I therapy of patients with nodular goiter: an evaluation by a randomized double-blinded trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:79-83.
8. Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedüs L. Effects of 0.9 mg recombinant human TSH on thyroid size and function, in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2242-7.
9. Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedüs L. Transient goiter enlargement after ad-ministration of 0.3 mg recombinant human thyrotropin (rhTSH) in patients with benign nontoxic nodular goiter. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1317-22.