Strålebehandling ved primær mammacancer

Med mere end 3.500 nye tilfælde om året er cancer mammae den hyppigste kræftsygdom hos kvinder; risikoen for at udvikle brystkræft er således ca. 10% i hele livsforløbet (1). Den primære behandling af brystkræft er kirurgisk, idet 85-90% af patienterne er operable. Ved operation foretages enten mastektomi eller brystbevarende operation (lumpektomi), idet der i begge tilfælde tilstræbes locoregional radikalitet (fjernelse af primær tumor og aksillære lymfeknuder til aksillens niveau I og II). Efterfølgende tilbydes patienter, hvor der findes forøget risiko for systemisk recidiv, rutinemæssigt adjuverende medicinsk behandling med cytostatika eller tamoxifen (2). Trods radikal operation og systemisk behandling vil et betydeligt antal patienter få lokalt recidiv (3), hvorfor der i mange tilfælde tillige anvendes postoperativ strålebehandling. Således bliver alle patienter efter en brystbevarende operation tilbudt strålebehandling af residualmamma, mens strålebehandling kun tilbydes til mastektomerede patienter, hvis der er høj risiko for locoregionalt recidiv.

Inden for de senere år er der publiceret en lang række studier vedrørende værdien af strålebehandling efter operation for primær brystkræft. Senest er der udarbejdet en Cochrane-oversigt over emnet (4). Oversigten, som første gang blev publiceret i Lancet i 2000, bygger på en metaanalyse, der er foretaget af Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) (5). Gruppen har hvert femte år siden 1985 foretaget systematiske analyser af randomiserede forsøg vedrørende behandlingen af primær, operabel brystkræft.

Cochrane-metaanalysen

Metaanalysen omfattede randomiserede forsøg, der var påbegyndt inden 1990, og som sammenlignede andre behandlinger (inkl. kirurgisk) plus strålehandling med samme behandlinger uden strålebehandling. Strålefeltet hos mastektomerede patienter inkluderede oftest regio mammaria, de samsidige aksillære samt supra- og infraklavikulære og parasternale lymfekirtler, mens feltet hos patienter, der fik brystbevarende operation, sædvanligvis alene inkluderede residualmamma. Formålet med metaanalysen var dels at analysere cancerspecifik morbiditet og mortalitet, dels morbiditet og mortalitet af andre årsager.

Der blev i alt fundet 45 undersøgelser, hvoraf 40 var tilgængelige. Blandt de ikke tilgængelige undersøgelser var der to mindre studier, der omfattede henholdsvis 70 og 35 patienter, og tre studier, der var påbegyndt sidst i 1980'erne, således at der kun var registreret få hændelser (recidiver/døde). Man konkluderede derfor, at de manglende data ikke ville have afgørende indflydelse på resultatet af metaanalysen.

De 40 tilgængelige forsøg involverede 19.582 kvinder, hvoraf ca. halvdelen havde spredning til de aksillære lymfekirtler. Blandt disse kvinder fandt man 2.756 med isolerede lokale recidiver og 9.838 dødsfald, heraf 1.972 døde »af anden årsag end brystkræft«. Patienterne var fulgt i 178.000 kvindeår.

Cochrane-resultater

Resultater af metaanalysen viste, at anvendelse af strålebehandling ved operabel brystkræft nedsatte risikoen for et locoregionalt recidiv med to tredjedele uafhængigt af tumorstørrelse, antal lymfekirtler med malignitet, operativt indgreb eller typen af strålebehandling (8,8% versus 27,2% lokale recidiver efter ti år). Strålebehandling reducerede desuden den kumulative risiko for alle former for recidiv af brystkræft (45,2% versus 53,8% efter ti år) (2 p < 0,00001). Mortaliteten af brystkræft efter strålebehandling fandtes i øvrigt at være signifikant formindsket (2 p = 0,0001), men den opnåede gevinst var moderat. Således var den brystkræftspecifikke overlevelse efter 20 år 53,4% i den strålebehandlede gruppe mod 48,6% i kontrolgruppen. Strålebehandling øgede derimod mortaliteten af andre årsager end brystkræft, herunder især kardiovaskulære sygdomme (2 p = 0,0003). Dette betød, at den samlede overlevelse efter ti år var 56,6% i den strålebehandlede gruppe og 54,5% i kontrolgruppen, og at forskellen efter 20 år kun var 1,2% (37,1% i den strålebehandlede gruppe og 35,9% i kontrolgruppen) (p = 0,06). Der fandtes dog stor spredning i arbejderne, og flere undersøgelser viste en absolut reduktion af dødeligheden på 9-10% efter ti år (4, 5).

Diskussion

Trods radikal operation og systemisk behandling vil et betydeligt antal patienter, der er blevet opereret for primær brystkræft, få lokalt og/eller regionalt recidiv. Samtlige undersøgelser af strålebehandling ved operabel brystkræft viser samstemmende, at risikoen for locoregionalt recidiv reduceres signifikant. Strålebehandling er derfor velindiceret hos patienter, hvor der er en betydelig risiko for locoregionalt recidiv. Risikoen for lokalt recidiv afhænger af operationstype (mastektomi/brystbevarende operation), tumorstørrelse, antal lymfeknuder med malignitet, antal undersøgte lymfeknuder og om tumor er østrogen- og progesteronreceptornegativ (3). Der er i dag international konsensus om at tilbyde strålebehandling til alle patienter, der har fået foretaget brystbevarende operation (uanset stadium), og til mastektomerede patienter med primærtumor > 5 cm, indvækst i hud/bundfascie og/eller spredning til fire eller flere lymfekirtler i aksillen (6). Resultaterne fra to nyere danske randomiserede undersøgelser i Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG)'s regi (7, 8) og flere andre nye undersøgelser, der indgår i metaanalysen, viser dog, at patienter med små tumorer og spredning til få lymfekirtler har den mest udtalte reduktion i recidiv- og mortalitetsraten (2). Disse resultater betyder, at der i Danmark tilbydes strålebehandling til alle patienter med spredning til de aksillære lymfekirtler.

Trods overbevisende effekt på lokal og systemisk recidivrate hersker der usikkerhed om strålebehandlingens betydning for langtidsoverlevelsen. Dette skyldes, at strålebehandlingen i flere af disse op til 50 år gamle, randomiserede forsøg har været af varierende kvalitet (specielt med hensyn til stråleteknik, herunder dosis til hjertet). Værdien af moderne strålebehandling, hvor den kardiale bestråling er begrænset, er undersøgt i de to danske studier med i alt 3.083 patienter (7, 8). Resultaterne viste, at strålebehandling reducerede den relative dødelighed med 16% efter ti år, og at denne gevinst blev opnået oveni overlevelsesforbedringen ved adjuverende systemisk behandling (7, 8). Samtidig har der ikke kunnet påvises tegn på overdødelighed som følge af kardiovaskulære sygdomme (2, 9). Den betydelige effekt af strålebehandlingen kan skyldes, at der i flere tilfælde kun er fjernet et begrænset antal aksillære lymfeknuder (niveau I og delvist niveau II), og at patienterne således ikke har været optimalt radikalt opererede (mediant antal fjernede lymfekirtler var syv). Den systemiske behandling kan også have været insufficient, fx modtog patienterne tamoxifen i et år, hvor man i dag anvender femårsbehandling. Desuden var observationstiden relativ kort. Nye opgørelser viser dog fortsat nedsat dødelighed uden øget dødelighed som følge af kardiovaskulære sygdomme efter 16 år (2). Endelig stemmer de danske resultater overens med tilsvarende studier fra Canada, hvor den relative dødelighed blandt patienter, der h ar modtaget strålebehandling, er reduceret med 29% efter 15 år (10).

Konklusion

Samtlige undersøgelser af strålebehandling ved operabel brystkræft viser, at risikoen for locoregionalt og systemisk recidiv samt død af brystkræft reduceres til omkring en tredjedel. Metaanalysen viser øget mortalitet af andre årsager, herunder især kardiovaskulære sygdomme. Dette betyder, at den samlede dødelighed ikke nedsættes. En øget kardiovaskulær mortalitet er imidlertid ikke registreret i nye, velgennemførte undersøgelser med moderne strålebehandling. Disse undersøgelser har vist, at den relative dødelighed reduceres med op til 16% efter ti år.

Reprints: Dorte Lisbet Nielsen, onkologisk afdeling, Amtssygehuset i Herlev, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev. E-mail: doni@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget den 20. september 2002.

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling.