Strategier for udredning og behandling af dyspepsi

Dyspepsi er et heterogent symptomkompleks, der dækker over smerte og ubehag i den øvre del af abdomen. Selv om området er genstand for stor opmærksomhed, er der ikke konsensus om den optimale udrednings- og behandlingsstrategi. Den mest anvendte strategi i behandlingen af ikkeundersøgt dyspepsi i almen praksis er empirisk behandling med antisekretorisk medicin, med efterfølgende endoskopi for nonrespondere. Noninvasiv test for Helico-bacter pylori (Hp) efterfulgt af eradikationskur til Hp-positive (Hp- test-and-treat ) er en strategi, der anbefales i flere guidelines til yngre patienter. Endoskopi er den diagnostiske guldstandard, og nogle klinikere argumenterer for, at behandling af dyspepsi ideelt set skal baseres på en endoskopisk diagnose. Der er videnskabeligt belæg for, at Hp- test-and-treat -strategien er lige så effektiv som endoskopibaseret behandling og mere effektiv end antisekretorisk behandling alene for yngre patienter. Der er dog stadig usikkerhed om, hvorvidt strategierne kan ekstrapoleres til almen praksis-populationen.

Dyspepsi er et heterogent symptomkompleks, der dækker over smerte og ubehag i den øvre del af abdomen. Området er genstand for stor opmærksomhed, og den optimale udrednings- og behandlingsstrategi er der endnu ikke konsensus om.

En række veldefinerede tilstande og sygdomme kan være årsag til dyspepsi. De væsentligste er ulcussygdom, gastroøsofageal refluks uden og med endoskopiverificeret øsofagit og cancer ventriculi. Andre årsager kan være colelitiasis, pancreatitis chronica, cancer pancreatis, medicin- eller alkoholinduceret dyspepsi, metaboliske forstyrrelser, intestinal iskæmi m.fl. [1]. I undersøgelser baseret på endoskopi har man imidlertid vist, at det højst er 30-40% af patienterne, der har en påviselig organisk årsag til deres gener [2, 3]. Over halvdelen af patienterne har efter endoskopi fortsat dyspepsi af ukendt årsag, og de rubriceres som havende funktionel dyspepsi. Dette er antagelig en ætiologisk og patofysiologisk heterogen gruppe. Formodede mekanismer omfatter dysmotilitet, ændret visceral følsomhed, ændrede intestinogastriske reflekser og fysiologisk stress [4].

Dyspepsi er hyppigt forekommende, hver fjerde person vil inden for et år have dyspeptiske symptomer. Livstidsprævalensen opgøres i forskellige undersøgelser til 20-50% [5]. I almen praksis udgøres 2-5% af konsultationerne af patienter med dyspepsi [6]. Området er forbundet med store udgifter i form af mange sygedage, lægekontakter og undersøgelser [7] og ikke mindst store udgifter til medikamentel behandling [8]. De fleste dyspepsipatienter behandles i almen praksis [6, 9, 10], hvor den primære opgave er at identificere de patienter, hos hvem symptomerne dækker over en alvorlig lidelse. Symptomer alene er dog ikke velegnet til at forudsige objektive fund, idet undersøgelser har vist, at hverken praktiserende læger eller gastroenterologer med fornøden sikkerhed er i stand til at forudsige endoskopifund på basis af sygehistorier [2, 11, 12].

Definitionen af dyspepsi er, trods flere forsøg på at opnå konsensus [13, 14], ikke præcis og entydig. De største forskelle på definitionerne er, hvorvidt reflukssymptomer inkluderes, hvilket bl.a. får betydning for studier, hvor man undersøger prævalensen af og lægekontakt for dyspepsi. En af grundene til det brede interval, prævalensen af dyspepsi dækker over, er variation i definition af symptomer [5]. Specielt i forskningsmæssig sammenhæng er der i de senere år fokuseret stærkt på at adskille patienter med dominerende reflukssymptomer fra patienter med dyspepsi [14].

Mange modstridende udfald af kliniske studier kan tilskrives, at forskellige dyspepsidefinitioner har været anvendt. Imidlertid er denne skelnen mellem dyspepsi og reflukssygdom fortsat kontroversiel, idet der er et stort symptomoverlap. Endvidere er anvendeligheden af den symptombaserede refluksdefinition ikke testet i den uselekterede gruppe af dyspepsipatienter i almen praksis, og endelig har man i studier vist, at symptomer kan variere over tid for den samme patient [15].

I håndteringen af dyspepsipatienterne skelnes der imellem, om patienterne i forvejen er undersøgt med endoskopi. Ikkeundersøgt dyspepsi refererer til patienter med nye eller til- bagevendende dyspeptiske symptomer, hvor der endnu ikke er foretaget nogen udredning, og må ikke forveksles med funktionel dyspepsi.

Formålet med denne artikel er at diskutere forskellige strategier til håndtering af patienter med ikkeundersøgt dyspepsi, samt faktorer af betydning for valg af udrednings- og behandlingsstrategi. Studier omhandlende epidemiologi, almen praksis' relation til dyspepsiudredning, endoskopiske diagnoser og evalueringer af udrednings- og behandlingsstrategier vil blive diskuteret. Der er søgt i MEDLINE på kombinationer af termerne dyspepsia, epidemiology, primary health care, diagnosis og randomised controlled trials .

Faktorer af betydning for valg af udrednings- og behandlingsstrategi
Alarmsymptomer og alder

Alder bruges ofte til at identificere patienter med øget risiko for cancersygdom [1]. I de fleste guidelines anbefaler man, at dyspepsipatienter over 45-55 år henvises til endoskopi, bl.a. med det formål at diagnosticere øvre gastrointestinal cancersygdom. I flere studier har man fundet, at prævalensen af ga-strointestinal cancer blandt patienter under 55 år er yderst lav [16]. I Danmark er 2-5% af de incidente tilfælde af ventrikelcancer i perioden 1994-1999 diagnosticeret blandt patienter yngre end 45 år (Cancer i tal: www.cancer.dk). Der er enighed om, at et eller flere alarmsymptomer (utilsigtet vægttab, persisterende opkastninger, dysfagi, blødning, anæmi og abdominal udfyldning) altid bør foranledige endoskopi [17].

Hvad har fået patienten til at søge læge?

Vi ved, at prævalensen af dyspepsi er høj (20-50%), men at kun mellem en fjerdedel og halvdelen af disse patienter søger læge for deres symptomer [18]. En undersøgelse fra almen praksis i England viste, at underliggende bekymring for alvorlig sygdom var en af hovedårsagerne til at søge læge [19]. I andre undersøgelser har man vist sammenhæng med symptomernes sværhedsgrad eller varighed, sygdom blandt familie eller venner, lavere social klasse, angst og højere alder [20].

Økonomi - omkostningseffektivitet

Der er publiceret adskillige teoretiske beslutningsanalyser, hvor omkostningseffektivitet af forskellige udrednings- og behan dlingsstrategier sammenlignes. I flere studier konkluderer man, at en noninvasiv tilgang i form af empirisk antisekretorisk behandling eller noninvasiv test for Helicobacter pylori (Hp) er den mest omkostningseffektive [21, 22].

Valget af udrednings- og behandlingsstrategi for dyspepsipatienten kan således bygge på kendskab til videnskabelige undersøgelser, økonomiske overvejelser om undersøgelser og medicin, sværhedsgrad af patientens symptomer, patientens egne ønsker og overvejelser om sygdom, men også på lokale aftaler om udrednings- og behandlingsprogrammer, adgang til undersøgelsesfaciliteter, lægens egne erfaringer, forhold i praksis, lægens ønske om at gøre noget for sin patient m.m. Den relative betydning af alle disse faktorer er ukendt.

Strategier til håndtering af ikkeundersøgt dyspepsi
(Tabel 1 )

Se an uden diagnostik eller behandling er en mulighed, der bygger på information, rådgivning og beroligelse af patienten. Hvor meget denne strategi bruges, ved vi ikke, men mange dyspeptiske episoder remitterer spontant - og en alvorlig bagvedliggende patologi er sjælden [10].

Empirisk behandling med antisekretorisk medicin er hyppigt anvendt. I flere studier beskrives, at 75-90% af patienterne får en recept på syrehæmmende medicin ved første henvendelse med dyspepsi [6, 23, 24] - en strategi, der til stadighed sættes til debat, ikke mindst set i lyset af det støt stigende forbrug af antisekretorisk medicin (forbruget af protonpumpeinhibitorer (PPI) er steget med ca. 150% i perioden 1997-2002; Lægemiddelstyrelsens Lægemiddelstatistik). I et Cochrane-review [25] beskrives et bedre symptomrespons på PPI end på placebo, antacida og H2 -receptor-antagonister (H2 RA) for ikkeundersøgte dyspepsipatienter. Responsraten på H2 RA eller antacida er på ca. 40% med en yderligere effekt af PPI på ca. 20%. I en nylig publiceret undersøgelse blev patienter med ikkeundersøgt dyspepsi randomiseret til henholdsvis seks ugers PPI-behandling og seks ugers placebobehandling. Patienterne blev henvist til endoskopi ved manglende symptomatisk respons eller ved symptomrecidiv. Ved etårsopfølgningen var der ingen signifikant forskel på andelen af endoskoperede patienter i de to grupper. Henholdsvis 52% og 59% af patienterne blev endoskoperet i opfølgningsperioden [26].

Den empiriske behandling med antisekretorisk medicin er i flere studier blevet sammenlignet med primær endoskopi [27-29]. Bytzer et al fandt ikke den empiriske behandling med H2 RA omkostningseffektiv sammenlignet med primær endoskopi, bl.a. begrundet med et større H2 RA-forbrug og fordi en stor del af patienterne i den prøvebehandlede gruppe alligevel senere fik foretaget endoskopi [27]. I en randomiseret undersøgelse af dyspepsipatienter > 50 år kunne der påvises et halvt så stort forbrug af PPI hos gruppen, der primært blev endoskoperet, som hos patienter, der startede med empirisk anti-sekretorisk behandling [28]. I et tredje studie resulterede den empiriske behandling med PPI i lavere omkostninger - primært pga. færre endoskopier [29]. I en metaanalyse af endoskopi versus empirisk behandling i Cochrane-review'et [25] fandt man ingen signifikant forskel i symptomatisk respons, målt som symptomfrihed ved opfølgning (relativ risiko (RR) = 0,89 (95% konfidensinterval (CI) 0,77-1,02)).

Primær noninvasiv test for Helicobacter pylori med efterfølgende eradikationskur til Hp-positive (Hp-test-and-treat ) anbefales af flere specialistgrupper til yngre patienter med ikkeundersøgt dyspepsi [1, 30]. Strategien er i flere randomiserede undersøgelser fundet at være mere omkostningseffektiv end primær endoskopi [31-33]. Rationalet for Hp-test-and-treat -strategien er, at nogle af patienterne med ikkeundersøgt dyspepsi ved første henvendelse vil have Hp-positiv peptisk ulcussygdom og derfor profiterer af behandling af Hp-infektionen. I et nyligt publiceret studie fandt man, at Hp-test-and-treat -strategien, sammenlignet med empirisk antisekretorisk behandling [34] hos dyspepsipatienter < 45 år, havde en gunstig effekt på symptomer og kunne reducere antallet af endoskopier. Den faldende prævalens af Hp-infektionen og dermed faldende andel af Hp-positive ulcera [35] giver imidlertid anledning til spekulationer om, hvorvidt dette også vil gælde i fremtiden [36].

Endoskopi er stadig den diagnostiske guldstandard ved dyspepsi, og nogle klinikere argumenterer for, at al behandling af dyspepsi ideelt set skal baseres på en endoskopisk diagnose [10]. Undersøgelser peger endvidere på, at endoskopi kan give en øget tryghed for såvel læge som patient [37].

Diskussion

PPI-behandling som diagnostisk test til afklaring af, om en patient lider af syrerelateret dyspepsi, har været foreslået. Da der imidlertid er høj placeborespons blandt patienter med funk-tionel dyspepsi (56%, spændvidde 5-90%) [4], kan et positivt prøvebehandlingsresultat ikke anvendes til at skelne imellem funktionel dyspepsi og forskellige typer af organisk dyspepsi.

Rationalet for empirisk »prøvebehandling« er bl.a., at brug af antisekretorisk behandling før endoskopi kan bruges som et filter til frasortering af patienter, der bliver asymptomatiske uden brug af invasive undersøgelser [38]. Såfremt den empiriske behandling blot udskyder, men ikke forhindrer endoskopi, vil dette imidlertid ikke være en omkostningseffektiv strategi. Risikoen for, at patienterne fortsætter i et unødvendigt langtidsforbrug af syrehæmmende medicin, vejer også tungt i de sundhedsøkonomiske overvejelser. For at primær endoskopi kan få en positiv indflydelse på medicinforbruget, kræves det imidlertid, at patienter med påvist funktionel dyspepsi ikke fortsætter med et medicinforbrug, der ikke er evidens for. Antisekretorisk behandling har en terapeutisk gevinst på 10-20% i forhold til placebo ved funktionel dyspepsi, og der er ingen evidens for, at PPI er mere effektive end H2 RA [4].

For patienter med Hp-positiv ulcussygdom vil empirisk antisekretorisk behandling ikke være et optimalt behandlingsvalg, idet over halvdelen vil recidivere inden for et år ved heling på antisekretorisk behandling alene, hvorimod eradikation af Hp-infektionen reducerer ulcusrecidiv til nogle få procent [39].

I den uselekterede dyspepsipopulation i almen praksis vil 40-45% af patienterne med en positiv Hp-test have et peptisk ulcus [32]. Ved anvendelse af Hp-test-and-treat -strategien på ikke undersøgt dyspepsi vil en del patienter uden ulcussygdom blive behandlet med eradikationskur. Disse vil have en beskeden effekt af behandlingen. I et Cochrane-review [40] fandt man en lille symptomatisk effekt af Hp-eradikation til patienter med funktionel dyspepsi (relativ risikoreduktion 9% i forhold til placebo (95% CI: 4%-14%)).

Konklusion

Af ovenstående ses, at den ideelle udrednings- og behandlingsstrategi for ikkeundersøgt dyspepsi endnu ikke er helt klarlagt. Baseret på den nuværende viden på området ser Hp-test-and-treat i øjeblikket ud til at være lige så effektiv som endoskopibaseret behandling og mere effekti v end antisekretorisk behandling alene blandt yngre patienter. Der er dog stadig usikkerhed om strategierne for almen praksis-populationen [25]. Brug af farmakoterapi kan formentlig optimeres ved at basere behandlingen på endoskopisk diagnose eller Hp-status og på evidensbaseret terapivalg og behandlingsindikation.

Dorte Ejg Jarbøl, Forskningsenheden for Almen Praksis i Odense, Winsløwparken 19, 3., DK-5000 Odense C. E-mail: djarbol@health.sdu.dk

Antaget: 8. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Talley NJ, Axon A, Bytzer P et al. Management of uninvestigated and functional dyspepsia: a Working Party report for the World Congresses of Gastro- enterology 1998. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1135-48.
2. Hansen JM, Bytzer P, Schaffalitzky de Muckadell OB. Management of dyspeptic patients in primary care. Scand J Gastroenterol 1998;33:799-805.
3. Heikkinen M, Pikkarainen P, Takala J et al. Etiology of dyspepsia: four hundred unselected consecutive patients in general practice. Scand J Gastro- enterol 1995;30:519-23.
4. Moayyedi P, Soo S, Deeks J et al. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
5. Heading RC. Prevalence of upper gastrointestinal symptoms in the general population: a systematic review. Scand J Gastroenterol Suppl 1999;231:3-8.
6. Heikkinen M, Pikkarainen P, Takala J et al. General practitioners' approach to dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1996;31:648-53.
7. Nyren O, Lindberg G, Lindstrom E et al. Economic costs of functional dyspepsia. Pharmacoeconomics 1992;1:312-24.
8. Westbrook JI, Duggan AE, McIntosh JH. Prescriptions for antiulcer drugs in Australia: volume, trends, and costs. BMJ 2001;323:1338-9.
9. Meineche-Schmidt V, Jørgensen T. Fluctuation in dyspepsia subgroups over time. Dig Liver Dis 2002;34:332-8.
10. Bytzer P. How should new-onset dyspepsia be managed in general and specialist practice? Baillieres Clin Gastroenterol 1998;12:587-99.
11. Westbrook JI, McIntosh JH, Duggan JM. Accuracy of provisional diagnoses of dyspepsia in patients undergoing first endoscopy. Gastrointest Endosc 2001; 53:283-8.
12. Bytzer P, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB et al. Predicting endoscopic diagnosis in the dyspeptic patient. Scand J Gastroenterol 1997;32: 118-25.
13. Management of dyspepsia: report of a working party. Lancet 1988;1:576-9.
14. Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC et al. Functional gastroduodenal dis- orders. Gut 1999;45 (suppl 2):II37-II42.
15. Agreus L, Svardsudd K, Nyren O et al. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995;109:671-80.
16. Breslin NP, Thomson AB, Bailey RJ et al. Gastric cancer and other endo- scopic diagnoses in patients with benign dyspepsia. Gut 2000;46:93-7.
17. Madsen LG, Bytzer P. The value of alarm features in identifying organic causes of dyspepsia. Can J Gastroenterol 2000;14:713-20.
18. Westbrook JI, McIntosh J, Talley NJ. Factors associated with consulting med-ical or non-medical practitioners for dyspepsia: an australian population- based study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1581-8.
19. Lydeard S, Jones R. Factors affecting the decision to consult with dyspepsia: comparison of consulters and non-consulters. J R Coll Gen Pract 1989;39: 495-8.
20. Koloski NA, Talley NJ, Huskic SS et al. Predictors of conventional and alternative health care seeking for irritable bowel syndrome and functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:841-51.
21. Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA et al. Alternative management strategies for patients with suspected peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1995; 123:260-8.
22. Laheij RJ, Severens JL, Jansen JB et al. Management in general practice of patients with persistent dyspepsia. J Clin Gastroenterol 1997;25:563-7.
23. Bodger K, Daly MJ, Heatley RV. Prescribing patterns for dyspepsia in primary care: a prospective study of selected general practitioners. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:889-5.
24. Huang J, Lam SK, Malfertheiner P et al. Has education about Helicobacter pylori infection been effective? J Gastroenterol Hepatol 2003;18:512-20.
25. Delaney BC, Innes MA, Deeks J et al. Initial management strategies for dyspepsia. (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chi- chester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
26. Rabeneck L, Souchek J, Wristers K et al. A double blind, randomized, placebo-controlled trial of proton pump inhibitor therapy in patients with un- investigated dyspepsia. Am J Gastroenterol 2002;97:3045-51.
27. Bytzer P, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB. Empirical H2-blocker therapy or prompt endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 1994; 343:811-6.
28. Delaney BC, Wilson S, Roalfe A et al. Cost effectiveness of initial endoscopy for dyspepsia in patients over age 50 years: a randomised controlled trial in primary care. Lancet 2000;356:1965-9.
29. Laheij RJ, Severens JL, Van de Lisdonk EH et al. Randomized controlled trial of omeprazole or endoscopy in patients with persistent dyspepsia: a cost-effectiveness analysis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1249-56.
30. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts in the man-agement of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80.
31. McColl KE, Murray LS, Gillen D et al. Randomised trial of endoscopy with testing for Helicobacter pylori compared with non-invasive H pylori testing alone in the management of dyspepsia. BMJ 2002;324:999-1002.
32. Lassen AT, Pedersen FM, Bytzer P et al. Helicobacter pylori test-and-eradicate versus prompt endoscopy for management of dyspeptic patients: a randomised trial. Lancet 2000;356:455-60.
33. Arents NL, Thijs JC, van Zwet AA et al. Approach to treatment of dyspepsia in primary care: a randomized trial comparing "test-and-treat" with prompt endoscopy. Arch Intern Med 2003;163:1606-12.
34. Manes G, Menchise A, De Nucci C et al. Empirical prescribing for dyspepsia: randomised controlled trial of test and treat versus omeprazole treatment. BMJ 2003;326:1118.
35. Ciociola AA, McSorley DJ, Turner K et al. Helicobacter pylori infection rates in duodenal ulcer patients in t