Akademisk afhandling
Studies of genetic risk factors in the pathogenesis of monogenic diabetes and polygenic type 2 diabetes: Experimental focus on the candidate genes encoding insulin, HNF-4α, KIR6.2, and PPAR-γ
6. nov. 2005
2 min.
De eksperimentelle studier i ph.d.-afhandlingen er udført på Steno Diabetes Center, Gentofte.
Type 2-diabetes (T2D) er en fænotypisk og genotypisk heterogen sygdom og menes at opstå ved et komplekst samspil mellem genetiske og miljømæssige risikofaktorer. Formålet var at give en kritisk og opdateret præsentation af den genetiske baggrund for T2D, samt at undersøge og diskutere betydningen af følgende fire kandidatgener i patogenesen til monogen diabetes og polygen T2D: HNF4A , HphIINS -VNTR -polymorfien, KCNJ11 og PPARG .
En mutationsscanning af HNF4A P2-promoteren (P2) og exon 1D blandt 36 MODY-probander identificerede en sygdomsforårsagende -181G→A-mutation i P2, som segregerede med diabetes og medførte nedsat binding af HNF-1α til P2 og dermed nedsat HNF4A -transkription. Case-kontrol-studier af fire polymorfier i HNF4A -regionen blandt ∼ 1.400 T2D-patienter og ∼ 4.700 glukosetolerante (NGT) personer viste ydermere, at rs1884614-polymorfien var associeret med T2D og hyperglykæmi.
HphI INS-VNTR-polymorfien var ikke associeret med T2D i et case-kontrol-studie af 1.462 T2D-patienter og 4.931 NGT-personer eller med ændret fødselsvægt blandt 358 raske personer, og der var ingen konsistent association med nedsat insulinsekretion blandt 358 raske individer og 4.444 NGT-personer. En »parent-of-origin«-effekt kunne heller ikke påvises.
Undersøgelse af KCNJ11 E23K (E23K)- og PPARG P12A (P12A)-polymorfierne blandt 1.164 T2D-patienter og 4.733 NGT-personer viste at E23K var associeret med T2D samt nedsat serum C-peptid-sekretion og øgede plasmaglukoseniveauer, mens P12A var associeret med øget insulinfølsomhed samt nedsat fastende serumtriglycerid-niveau. I kombination var effekten af de to polymorfier additiv på risikoen for T2D.