Superrefraktær status epilepticus forårsaget af arvelig mitokondriesygdom

Status epilepticus (SE) defineres som epileptiske anfald, der varer mere end 5-10 min afhængig af anfaldstype [1]. SE kan opstå på baggrund af forskellige ætiologier og kræver hurtig diagnostik og målrettet behandling for at reducere risikoen for varig cerebral skade [2]. Danske guidelines anbefaler, at SE behandles med benzodiazepiner og et i.v. antiepileptikum [2], men hvad gør man, når patienten ikke responderer på dette? Disse tilfælde defineres som refraktær status epilepticus, og fortsætter/recidiverer tilstanden i min. 24 t. efter generel anæstesi, defineres det som superrefraktær status epilepticus (SRSE) [2]. SRSE er forbundet med store behandlingsmæssige udfordringer med mortalitet på 10-30% afhængig af ætiologi, og omkring halvdelen af de overlevende har neurologiske sequelae [3].

Sygehistorie

En 11-årig pige diagnosticeret med mild nystagmus og retinal misdannelse (foveal hypoplasi) blev indlagt med fokale førstegangsanfald, debuterende med parieto-occipital hovedpine, forbigående synstab og unilateral hoved- og øjendrejning. Anfaldene progredierede til fokal SE med påvirket bevidsthed og varighed over 10 min. Tilstanden blev effektivt behandlet med midazolam og levetiracetam. Der blev taget biokemiske tests inklusive hæmatologiske, infektions-, lever- og væsketal samt måling af laktatniveauet, og alle var upåfaldende. Cerebrospinalvæsken var uden patologiske fund. En MR-skanning af cerebrum (MR-C) viste kortikale diffusionsrestriktioner parieto-occipitalt, primært i højre side, hvilket blev tolket som postiktale forandringer, og der var mistanke om venstresidig kortikal dysplasi. Der blev påbegyndt behandling med levetiracetam, og hun blev udskrevet anfaldsfri efter to dage.

50 dage senere blev pigen genindlagt med fokal SE med vedvarende trækninger i venstre overekstremitet, synstab og forværring af nystagmus. En udredning for autoimmun encefalitis viste intet unormalt, og MR-C viste postiktale forandringer i højre thalamus. Trods behandling med højdosis levetiracetam og kontinuerlig midazolaminfusion udviklede tilstanden sig til SRSE. Det samlede behandlingsforløb er opsummeret i Figur 1.

Der blev iværksat triohelgenomanalyse på mistanke om metabolisk sygdom. Analysen påviste compound heterozygoti for to patogene varianter i POLG og således autosomalt recessivt nedarvet mitokondriesygdom. Andre rapporterede tilfælde af denne tilstand har beskrevet høj mortalitet ved udvikling af SRSE og kun ganske lidt eller ingen effekt af behandling [4]. På baggrund af dette og det lange intensive forløb blev behandlingen indstillet, og patienten afgik ved døden.

Diskussion

Denne sygehistorie illustrerer et kompliceret og langvarigt forløb med SRSE hos en 11-årig pige, hvor genetisk ætiologi først blev overvejet i den fremskredne fase. I henhold til den nationale behandlings- og visitationsvejledning for epilepsi bør genetisk udredning overvejes ved epilepsidebut hos børn under fire år [2], men denne sygehistorie understreger, at det også kan være relevant at overveje tidligt i forløbet hos ældre børn og voksne.

Hvordan patienten fremstod og dennes sygdomsforløb falder inden for det brede fænotypiske spektrum ved POLG-relateret sygdom, hvor der ses debut fra spædbarnsalder til sen voksenalder. Epilepsi forekommer hyppigt, og blandt en kohorte af patienter med POLG-relateret epilepsi udviklede tre fjerdedele SE [5]. Et studie identificerede syv patienter med samme genotype som patienten i denne kasuistik. Hos disse patienter var debutalder fra 10 til 36 år, og fænotyperne omfattede epilepsi, SE, hovedpine, nystagmus og myoklonier [4].

Andre hyppige årsager til SRSE omfatter encefalitis, CNS-infektioner, traumatisk hjerneskade, cerebral iskæmi, hypoksisk-iskæmisk encefalopati samt cerebrale misdannelser [3]. Disse årsager kan udelukkes inden for få dage ved lumbalpunktur og MR-angiografi af cerebrum. En genetisk udredning kan herefter overvejes, da tidlig erkendelse kan være afgørende for behandling og derved minimere varig cerebral skade.

Behandling af SE vælges ud fra anfaldstype. Ved konvulsiv SE er førstevalgsbehandlingen levetiracetam eller valproat [2]. Valproat undgås ved mistanke om metabolisk sygdom, men på baggrund af pigens alder og forhistorie uden væsentlig sygdom fandtes ingen mistanke herom. Jævnfør Figur 1 forsøgtes valproat som engangsordination uden effekt.

Behandlingen af patienter med SRSE udgør en højt specialiseret opgave, og tilstanden fordrer kontinuerlig eeg-monitorering. I det aktuelle forløb blev der konfereret med kollegaer fra Aarhus Universitetshospital, Filadelfia og Rigshospitalet. På baggrund af kompleksiteten af SRSE anbefales derfor etablering af et landsdækkende multidisciplinært team til rådgivning og håndtering af disse patienter.