Svangerskabsrelateret trombocytose

Graviditetsrelaterede trombocytose kan være myeloproliferativ eller reaktiv. Myeloproliferativ trombocytose ses især ved polycythaemia vera og essentiel trombocytose. Hos velbehandlede patienter resulterer 50-70 procent af svangerskaberne i et levendefødt barn. De maternelle komplikationer omfatter især arterielle tromboser i cerebrum, hjerte og tarme samt dybe venetromboser i underekstremiteterne. Ved udtalt trombocytose ses endvidere blødninger, især epistaxis, gingival og vaginal blødning samt ekkymoser på grund af trombocytbetinget absorption af koagulationsfaktorer, især von Willebrand faktor. De føtale komplikationer omfatter især placentainfarkt, abruptio placentae, villusatrofi, præeklampsi og interuterin fosterdød. De reaktive graviditetsrelaterede trombocytoser omfatter dels den fysiologiske forbigående postpartuelle trombocytstigning og dels inflammatoriske trombocytoser. Den postpartuelle trombocytstigning giver næsten aldrig tromboemboliske komplikationer, men antages at være led i fødslens maternelle hæmostase. De inflammatoriske trombocytoser, der ofte kun er lette, er relateret til kronisk interleukin-6-stimulation af megakaryocytter. Forekommer hos gravide med karcinom, præeklampsi, malformeret dødt foster, metadonmisbrug samt under svære pågående infektioner, bl.a. tuberkulose og tyfus. Det diskuteres, at trombocytmåling, der ellers ikke indgår i den almindelige svangrekontrol, bør udføres på risikogrupper, som omfatter kvinder med ellers uforklarede spontane aborter, dødfødsler og føtale malformationer af ukendt genese samt præeklampsi, eklampsi og placentaanomalier, også selv om kvinden ikke har eller har haft tromboemboliske eller hæmoragiske svangerskabskomplikationer.

Typer af svangerskabsrelaterede trombocytoser

Myeloproliferative trombocytoser (1, 2) ses især hos kvinder med polycythaemia vera og essentiel trombocytose, som er diagnosticeret og behandlet forud for svangerskabet, og hvor der ved mild sygdomsmanifestation ikke er kontraindikation for graviditet (3-6). De kan også ses ved nyopdaget myelofibrose og kronisk myeloid leukæmi, og der er enkelte meddelelser om vel gennemført graviditet for patienter med disse lidelser (for en oversigt se 6).

Reaktive trombocytoser omfatter dels den fysiologiske postpartuelle trombocytose, som forekommer forbigående både efter naturlig fødsel og efter sectio (7) og dels en broget gruppe af graviditetskomplikationer, der er knyttet til kroniske inflammationsreaktioner med stimulation af megakaryocytproliferationen (8-13).

Patogenese og symptomatologi

Ud fra en traditionel trombocytkinetisk vurdering, dvs. produktion i den røde knoglemarv, cirkulation i blodbanen og destruktion i milt og knoglemarv, opretholdes en ligevægt mellem produktion og destruktion på en sådan måde, at der konstant er et pool af trombocytter i blodbanen (150-450×109 /l), som umiddelbart er til rådighed for hæmostasefunktionerne.

Under det normale svangerskab sker der et let fald i det cirkulerende trombocytpool, især gennem 2. og 3. trimester. 90% af alle normale gravide har et cirka 10% trombocytfald i perifert veneblod frem til fødslen (14, 15). Mekanismen i dette fysiologiske trombocytfald er ikke endeligt afklaret, medvirkende årsager er antagelig den fysiologiske hæmodilution på grund af graviditetsrelateret plasmavolumenekspansion samt et øget maternelt trombocytforbrug i det uteroplacentale kompleks, der af ukendte grunde ikke kompenseres ved en øget trombopoiese.

I dagene umiddelbart efter fødslen stiger trombocyttallet i perifert veneblod (7). Dette forbigående såkaldte hypercoagulare state må højst sandsynligt tolkes som et trombocytkinetisk respons på fjernelsen af det uteroplacentale kompleks, dvs. fjernelsen af et trombocytkonsumerende og plasmavolumenekspanderende organ (16). Herved bliver det blodbårne trombocyt-pool forbigående overloaded indtil det i løbet af få dage nedreguleres til normalt niveau. Den postpartuelle trombocytose er lidt højere efter sectio (median 525×109 /l) end efter normal vaginal fødsel (median 370×109 /l), hvilket forklares ved en addition af reaktiv trombocytose både til kvitteringen af det uteroplacentale kompleks og til det kirurgiske traume (7).

Myeloproliferative trombocytoser

Myeloproliferative trombocytoser er betinget af en malign klonal magakaryocytproliferation ofte med myeloid metaplasi. Myelopoiesen er autonomt dysreguleret med trombocytose i et leukoerytroblastisk blodbillede (1, 2, 6).

De maternelle manifestationer omfatter arterielle tromboser i cerebrum, koronarkar og perifere kar samt dybe venetromboser i underekstremiteterne, splanchicusområdet og sinus sagitalis med eller uden lungeemboli (2, 6, 17-24). Incidensen af tromboemboliske manifestationer hos gravide er sandsynligvis den samme som hos ikke-gravide patienter. Frekvensen er opgjort fra nogle få procent (17, 18, 21, 22) til 15-18% i en nylig systematisk opgørelse (2) og til 22% specielt hos gravide med essentiel trombocytose (23). Trombosetendensen er forårsaget af hyperaggregabilitet af de overtallige trombocytter og er således knyttet til graden af trombocytose. Ved udtalt trombocytose med trombocyttal over 1.500-2.000×109 /l ses desuden tiltagende hyppighed af blødningsmanifestationer på grund af trombocytabsortion af von Willebrand faktor og heraf følgende depletering af samme faktor i serum. Blødningsmanifestationerne omfatter især ekkymoser, epistaxis, gingival blødning, hæmaturi og vaginale blødninger. De tromboemboliske og blødningsmæssige problemer optræder overvejende i 1 og 2. trimester (6, 24-30).

De føtale manifestationer er først og fremmest knyttet til placentainfarkter og abruptio placentae, villusatrofi, uteroplacentale blødninger, udvikling af præeklampsi, spontan abort og intrauterin fosterdød. Selv hos velbehandlede mødre er incidensen meget betydelig, især opgjort ved essentiel trombocytose, hvor kun 50-70% af graviditeterne har vist sig at resultere i et levendefødt barn, mens resten fordeler sig mellem spontane aborter og intrauterin fosterdød (2, 6, 24).

Reaktive trombocytoser

Den fysiologiske, forbigående postpartuelle trombocytose er så vidt vides sjældent eller måske aldrig årsag til komplikationer, men synes tværtimod at give en fordelagtigt øget hæmostase ved de fødselsrelaterede maternelle blødninger (7, 16).

De inflammtoriske trombocytoser er ofte lette med trombocyttal op til 600-700×109 /l, og de er relateret til kronisk inflammationsreaktion med nekrose og interleukin-6-stimulation af megakaryocytter (8, 9). Her er frekvensen af maternelle tromboser og graviditetskomplikationer gennemgående endnu højere end ved de myeloproliferative trombocytoser og tilsyneladende oftere forekommende i første trimester (10-13). Let trombocytose med tromboemboliske komplikationer er beskrevet hos mødre, der under svangerskabet udvikler karcinom (31), præeklampsi (32), ved tvillinggraviditet med et svært malformeret, dødt foster og føtalt hydantoin syndrom (10) og ved aplasia cutis congenita med stærkt forhøjet alfa-føtoprotein (11).

Til gruppen hører formentlig også såkaldt familiær essentiel trombocytose, hvor der efter alfa-interferonbehandling kasuistisk er beskrevet svær føtal væksthæmning med især knogle- og gonademalformation (12).

I øvrigt er de inflammatoriske interleukin-6-relaterede, lette trombocytoser hos gravide med kroniske infektioner, fx hos mødre med tuberkulose eller tropiske tarminfektioner aldrig systematisk undersøgt og relateret til abort, dødfødsler og føtale malformationer. Incidensen kendes således ikke, men må antages at være stor i bl.a. ulande med masseforekomst af sådanne kroniske og forsømte infektioner.

Intoksikation af ufødte børn af mødre med methadonmisbrug under svangerskabet (13) og under psykofarmakabehandling på grund af skizofreni har vist, at børnene fødes med en signifikant øget risiko for reaktiv trombocytose af ukendt mekanisme (33).

Diagnostik og behandling

Trombocytose hos gravide opdages ofte i tilslutning til tromboemboliske eller blødningsmæssige komplikationer.

I den akutte fase har klinikeren næsten aldrig sikker viden om den underliggende årsag til trombocytosen og de tromboemboliske eller blødningsmæssige problemer, men må foretage et kvalificeret skøn over, hvad der er den sandsynlige diagnose, og hvad der skal gøres. Til dette skøn, der er afgørende for, at moder og barn overlever uden men, har klinikeren i den akutte fase følgende til rådighed: 1) anamnesen, dvs. om moderen tidligere har haft tromboemboliske eller blødningsmæssige manifestationer, 2) de observerede trombose- og/eller blødningsmæssige manifestationer i relation til moderens og fosterets tilstand og 3) det aktuelle trombocyttal og øvrige blodbillede, dvs. Hb, leukocyt- og differentialtælling, koagulationsstatus mv.

Svære trombocytoser

Hos gravide med debut af et myeloproliferativt syndrom vil trombocyttallet ofte være markant forhøjet som led i et leukoerytroblastisk blodbillede, ofte over 1.500×109 /l. Hos sådanne patienter vil der næsten aldrig være tale om isoleret trombocytose, men om ændringer i alle blodcellerækker, ofte trombo- og leukocytose kombineret med anæmi, men ved polycythaemia vera-erytrocytose.

Trods antiaggregatorisk behandling (3, 4), antiaggregatorisk behandling kombineret med heparin (5), trombocytoferese (22) samt cytoreduktiv behandling med alfa-interferon eller kombinationer heraf (25-28) vil sådanne svangerskaber i kun 50-70% af tilfældene resultere i fødslen af et normalt barn (24, 29, 30). Ved trombocyttal over 1.000×109 /l er der indikation for akut cytoreduktion af det maternelle trombocyttal, hvor alfa-interferon i doser 3-5 mio. IE per døgn indgivet s.c. er beskrevet som mindst risikofyldt for den gravide og for barnet (18). Brug af cytostatika til den gravide er som bekendt absolut kontraindiceret.

I denne patientgruppe er graden af trombocytose en evident prognostisk faktor for både mor og barn og vejledende for den maternelle behandlingsindikation.

Lette trombocytoser

Prognostisk mere lunefuldt er de lette trombocytoser, hvor trombocyttallet i moderens veneblod typisk variere fra værdier lige over normalområdets øvre grænse og op til 800-1.000×109 /l. Flere patientkategorier indgår i denne gruppe.

Ved lette former for myeloproliferative sygdomme findes der flere meddelelser om normalt gennemført graviditet med raske, fuldbårne børn, især hos mødre med tidligere erkendt og velbehandlet polycythaemia vera og essentiel trombocytose, bl.a. efter behandling med alfa-interferon (25-28), hydroxyurea (6, 34), eller melphalan (35) samt hos patienter med ubehandlet, nydiagnosticeret let essentiel trombocytose, hvor trombocyttallet kun er marginalt forhøjet (29, 30, 36-38). Postpartuel aggraveret trombocytose ved essentiel trombocytose er beskrevet (39). Venøse underekstremitetstromboflebitter evt. med komplicerende lungeembolier kan forekomme, hvor lavmolekylær heparin i terapeutiske doser (højdosis) er indiceret. Heparin passerer ikke placenta og udskilles ikke i modermælken (18). Heparinbehandlingen fortsættes, til den cytoreduktive behandling har bragt trombocyttallet ned, eller omtrent ned, i normalområdet. Der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser (18, 21), og behandlingen retter sig selvsagt lige fra den akutte fase også efter, om barnet er påvirket, og om svangerskabet kan fortsætte eller ej. Acetylsalicylsyre og heparin må anses for kontraindiceret, hvis blødningstendensen frem for trombosetendensen er dominerende. Perorale antikoagulantia, der passerer fra moder til foster, er kontraindiceret i uge 6-13 på grund af teratogene effekter og efter uge 36 på grund af risiko for blødning hos fosteret.

Diskussion

I det praktiske kliniske arbejde er der tale om en ganske kompliceret diagnostisk proces, der faktisk aldrig kan være færdig i den akutte situation. Klinikerens eneste mulighed er da at vurdere den gravides og barnets aktuelle status ud fra forekomsten af evt. tromboemboliske og hæmoragiske manifestationer og ud fra en almindelig obstetrisk undersøgelse, der inkluderer UL-scanning og hjertelydsregistrering mv. Hvis fosteret er levende hos en gravid med trombocytose, er de prognostiske overvejelser i reglen lige vidt: Sandsynligheden for, at barnet vil blive født levende er generel dårlig, men i øvrigt ikke til at vurdere nærmere, før grundsygdommen, dvs. diagnosen bag trombocytosen, er afklaret. Det betyder praktisk, at klinikeren tidligst næste dag kender det fulde svar på knoglemarvsundersøgelsen, der er obligatorisk ved udredning af et myeloproliferativt syndrom, og svaret på evt. inflammationsparametre.

Særlig vanskelig er den lette, isolerede trombocytose med normal Hb og normal leukocyt- og differentialtælling, dvs. trombocytose, der ikke med rimelighed kan relateres til et myeloproliferativt syndrom, men snarere til en reaktiv inflammatorisk tilstand, hvor risokoen især for fosteret vides at være stor. I denne lunefulde situation er der ikke international konsensus om den rette behandling, men man vil skønne, at antiaggregatorisk behandling er indiceret, hvad enten fosteret lever eller ej.

Nyopdaget trombocytose under graviditet er uden tvivl sjælden, men som nævnt af potentiel kritisk betydning for både mor og barn i en klinisk situation, hvor den gravides expectation to life er meget stor, hvor behandling og rådgivning om et eventuelt efterfølgende svangerskab er baseret på empirisk viden, og hvor store ressourcer af menneskelig og økonomisk art er på spil. Det ville være ideelt at måle trombocyttal sammen med hæmoglobinkoncentrationsmåling på alle gravide, så snart svangerskab konstateres, hvilket for os at se rettelig burde diskuteres ud fra en cost-effectiveness -analyse, der imidlertid ikke foreligger, og som næppe er nogen enkel beregning alle forhold taget i betragtning (40). Imidlertid vil vi minde om, at der i en række konkrete risikosituationer bør foretages trombocyttælling, bl.a. hos gravide, der ikke nødvendigvis har eller har haft tromboemboliske eller hæmoragiske komplikationer i svangerskabet, men som har haft ellers uforklarede spontane aborter, præeklampsi og eklampsi, placentaanomalier og dødfødsler, samt hos kvinder der har født børn med malformationer af ukendt genese.

Summary

Pregnancy-related thrombocytosis.

Ugeskr Læger 2002; 164: 3946-9.

Pregnancy-related thrombocythaemia comprises myeloproliferative and inflammatory reactive subsets. In pregnant women treated for myeloproliferative disorders, especially polycythaemia vera and primary thrombocytosis, only 50-70 per cent are delivered succesfully of a normal healthy baby. The maternal complications are cerebral, cardiac, and abdominal arterial thrombosis, and with deep venous thrombosis of the legs, whereas bleedings are mainly seen in the case of extreme thrombocythaemia, owing to absorption of factors by the platelets. The foetal complication are dominated by abruptio placentae, pre-eclampsia, placental insufficiency, and death. Reactive thrombocythaemia includes the physiological rise in platelets postpartum, believed to be part of the normal maternal haemostasis, which almost never causes thromboembolic complications, as far as is known today. In contrast, the inflammatory reactive thrombocythaemia, related to severe foetal and/or maternal necrosis, is generally related only to a moderate rise in the platelet count. As the blood-platelet count does not appear to be routine at general pregnancy check-ups, it is necessary to be aware of risk groups, consisting of women with otherwise unexplained abortions or stillbirths, unexplained foetal and placental malformations, and pre-eclampsia, even if the woman has never had any thromboembolic complications.

Antaget den 8. februar 2002.

H:S Rigshospitalet, Finsencentret, hæmatologisk afdeling, Juliane Marie Centret, gynækologisk klinik og obstetrisk klinik, Abdominalcentret, medicinsk gastrenterologisk klinik, og Diagnostisk Center, klinisk biokemisk afdeling.

1. Tefferi A. Chronic myeloid disorders, classification and treatment review. Semin Hematol 2001; 38 (suppl 2): 1-4.
2. Tefferi A, Fonseca R, Pereira DL, Hougland HC. A long-term retrospective study of young women with essential thrombocytosis. Mayo Clin Proc 2001; 76: 22-8.
3. Snethlage W, Cate JWT. Thrombocythytaemia and recurrent late abortions: normal outcome of pregnancies after antiaggregatory treatment. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 386-8.
4. Rossi G, Appiano G, Lapini L, Caremani M. Pregnancy in a patient with essential thrombocytosis. Clin Exp Obstet Gynecol 1997; 24: 114-5.
5. Pagliaro P, Arrigoni L, Muggiasca ML, Poggio M, Russo U, Rossi E. Primary thrombocythemia and pregnancy: treatment and outcome in fifteen cases. Am J Hematol 1996; 53: 6-10.
6. Griesshammer M, Bergmann L, Pearson T. Fertility, pregnancy and the management of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol 1998; 11: 859-74.
7. Atella RA, Thompson JR, Oppenheimer CA, Bell SC, Taylor DJ. Reactive thrombocytosis after caesarean section and vaginal delivery: implications for maternal thromboembolism and its prevention. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 411-4.
8. Hollen CW, Henthorn J, Koziol JA, Burnstein SA. Elevated serum interleukin-6 levels in patients with reactive thrombocytosis. Br J Haematol 1991; 79: 286-90.
9. Tefferi A, Ho TC, Ahlmann GJ et al. Plasma interleukin-6 and C-reactive protein levels in reactive versus clonal thrombocytosis. Am J Med 1994; 97: 374-8.
10. Alvarez O, Miller JH, Coates TD. Thrombocytosis and hyposplenism in an infant with fetal hydantion syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 14: 62-5.
11. Dror Y, Gelman-Kohan Z, Hagai Z, Juster-Reicher A, Cohen RN, Mogilner B. Aplasia cutis congenita, elevated alpha-fetoprotein, and a distinct amniotic fluid acathylcholinesterase electrophoretic band. Am J Perinatol 1994; 11: 149-52.
12. Perez-Encinas M, Bello JL, Perez-Crespo S, De Miguel R, Tome S. Familial myeloproliferative syndrome. Am J Hematol 1994; 46: 225-9.
13. Hanssler L, Roll C. Increased thrombocyte count in newborn infants of drug-dependent mothers. Klin Padiatr 1994; 206: 55-8.
14. Pillar M. Platelets and pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100: 201-4.
15. Burrows RF, Kelton JG. Perinatal thrombocytopenia. Clin Perinatol 1995; 22: 779-801.
16. Bock JE, Jønsson V. Innate mekanismer under svangerskabet. Ugeskr Læger 2000; 162: 366-8.
17. Berlit P, Endeman B, Vetter P. Zerebrale Ischamien bei jungen Erwachsenen. Fortschr Neurol Psychiatr 1991; 59: 322-7.
18. Eldor A. The treatment of thrombosis during pregnancy. Hematology 1999: 483-90.
19. Greer IA. Thrombosos in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258-65.
20. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester presentation. Thromb Haemost 1992; 67: 519-20.
21. Barbour LA, Pickard J. Controversies in thromboembolic diseases during pregnancy: a critical review. Obstet Gynaecol 1995; 86: 621-5.
22. Falconer J, Pineo G, Blahey W, Bowen T, Docksteader B, Jadusingh I. Essential thrombocythemia associated with recurrent abortions and fetal growth retardation. Am J Hematol 1987; 25: 345-7.
23. Randi ML, Rossi C, Fabris F, Girolami A. Essential thrombocythaemia in young adults, major thrombotic complications and complications during pregnancy, a follow-up study in 68 patients. Clin Appl Thromb Hemost 2000; 6: 31-5.
24. Bangerter M, Güthner C, Beneke H, Hildebrand A, Grünewald M, Grisshammer M. Pregnancy in essential thrombocythaemia, treatment and outcome of 17 pregnancies. Eur J Haematol 2000; 65: 165-9.
25. Thornley S, Manoharan A. Successful treatment of essential thrombocythemia with alpha interferon during pregnancy. Eur J Haematol 1994; 52: 63-4.
26. Williams JM, Schlesinger PE. Successful treatment of essential thrombocythaemia and recurrent abortion with alpha interferon. Br J Haematol 1994; 88: 647-8.
27. Delage R, Demars C, Cantin G, Roy T. Treatment of essential thrombocythemia during pregnancy with interferon-alpha. Obstet Gynecol 1996; 87: 814-7.
28. Milano V, Gabrielli S, Rizzo N, Vianelli N, Gugliotta L, Orsini LF et al. Successful treatment of essential thrombocythemia in a pregnancy with recombinant interferon alpha 2a. J Matern Fetal Med 1996; 5: 74-8.
29. Chow EY, Haley LP, Vickars LM. Essential thrombocythemia in pregnancy, platelet count and pregnancy outcome. Am J Hematol 1992; 41: 249-51.
30. Beressi AH, Tefferi A, Silverstein MW, Petitt RM, Hoagland HC. Outcome analysis of 34 pregnancies in women with essential thrombocythenia. Arch Intern Med 1995; 155: 1217-22.
31. Sandmeier D, Lobrinus JA, Vial Y, Delaloye JF, Genton CY. Bilateral Krukenberg tumor of the ovary during pregnancy. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21: 58-60.
32. Aune B, Gjesdal K, Oian P. Late onset postpartum thrombocytosis in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 866-70.
33. Nako Y, Tachibana A, Fujiu T, Tomomasa T, Morikawa A. Neonatal thrombocytosis resulting from maternal use of non-narcotic antischizophrenic drugs during pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: 198-200.
34. Cinkotai KI, Wood P, Donnai P, Kendra J. Pregnancy after treatment with hydroxurea in a patient with primary thrombocythaemia and a history of recurrent abortion. J Clin Pathol 1994; 47: 769-70.
35. Minkhorst AG, Novakova IR, van Dongen PW. Idiopathic thrombocythemia and pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 40: 237-8.
36. Randi ML, Barbone E, Rossi C, Girolami A. Essential thrombocythemia and pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 83: 915-7.
37. Ruggeri M, Finazzi G, Tosetto A, Riva S, Rodeghiero F, Barbui T. No treatment for low-risk thrombocythaemia: results from a prospective study. Br J Haematol 1998; 103: 772-7.
38. Cincotta R, Higgins JR, Tippett C, Gallery E, North R, McMahon LP et al. Management of essential thrombocythaemia during pregnancy. Aust NZJ Obstet Gynaecol 2000; 40; 33-7.
39. Willoughby SJ, Fairhead S, Woodcock BE, Pearson TC. Postpartum thrombosis in primary thrombocythaemia. Eur J Haematol 1997; 59: 121-3.
40. Greer IA. The challenge of thrombophilia in materna