Svimmelhed som bivirkning af farmakologisk behandling

Svimmelhed er en velkendt bivirkning af en lang række lægemidler [1], og i produktresuméerne er hyppigheden angivet til at være over 1% for flere lægemidler (Figur 1). Svimmelhed er et diffust begreb, der ofte er af subjektiv karakter og kan influeres af dårligt syn, balanceusikkerhed med mere. Svimmelhed kan imidlertid også skyldes egentlige farmakologiske effekter som vasodilatation, sedation og additive virkninger af små effekter, der bliver tydeligere ved svær polyfarmaci. Klinikeren vil ofte søge viden i promedicin.dk, hvor bivirkningsinformationerne oftest er baseret på produktresuméerne. I produktresuméerne anføres den absolutte hyppighed af bivirkninger baseret på resultater fra fase 1-, 2- og 3-studier, og de kan efterfølgende opdateres, såfremt betydelig ny viden fremkommer. Hyppigheden af svimmelhed som bivirkning kan således være både under- og overrapporteret, både pga. symptomernes diffuse og
antageligt mindre alvorlige karakter, og pga. at den hyppige forekomst af svimmelhed i baggrundsbefolkningen ikke er fratrukket de angivne frekvenser i produktresuméet. For at give klinikeren et brugbart redskab til vurdering af lægemidlernes indbyrdes risiko for at give svimmelhed er formålet med denne statusartikel at kvantificere omfanget af svimmelhed som bivirkning af de hyppigst anvendte lægemidler i Danmark ud fra en litteraturgennemgang udelukkende med fokus på placebokontrollerede studier.

VALG AF LÆGEMIDDELSTUDIER

Vi har taget udgangspunkt i de 100 hyppigst solgte lægemidler i både primær- og sekundærsektoren i Danmark i 2011 baseret på data fra Statens Serum Institut (Figur 1), og disse lægemidler udgjorde tilsammen ca. 50% af det samlede lægemiddelforbrug i Danmark i 2011. For at verificere den hyppige forekomst af svimmelhed, som er angivet i mange af produktresuméerne, har vi fokuseret på de lægemidler, hvor svimmelhed var anført som værende en almindelig eller meget almindelig bivirkning, dvs. forekommer hos mere end 1% af de behandlede patienter
(Figur 1 og Tabel 1), og vi har udvalgt randomiserede placebokontrollerede kliniske studier, hvor man har opgivet data om svimmelhed i den aktive behandlingsarm og i placeboarmen.

Antidepressive lægemidler

For de antidepressive lægemidler var studierne heterogene med en stor aldersspredning af de behandlede patienter (18-79 år), varierende behandlingsvarighed (12-24 uger) og varierende behandlingsindikationer, deriblandt depression, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikangst, socialfobi, stressinkontinens og diabetisk neuropati [2-8]. For de selektive seretoningenoptagelseshæmmere (SSRI) viste størstedelen af studierne, at der ikke var signifikant forskel i forekomsten af svimmelhed i interventionsgrupperne i forhold til placebogrupperne. Således viste et studie med 401 patienter med obsessiv-kompulsiv lidelse, at hyppigheden af svimmelhed ved 12 ugers behandling med citalopram var 6/102 (6%) ved 20 mg, 11/98 (11%) ved 40 mg og 8/100 (8%) ved 60 mg i forhold til 6/101 (6%) ved placebo (p > 0,05) [2]. I et andet studie med 278 patienter, som havde panikangst og rapporterede om hyppigheden af svimmelhed ved ti ugers paroxetinbehandling eller placebo, var forekomsten af svimmelhed 8/67 (12%) ved 10 mg, 9/70 (13%) ved 20 mg og 9/72 (13%) ved 40 mg i forhold til 11/69 patienter (16%) ved placebo (p for trend = 0,66) [3]. Desuden viste et escitalopramstudie med 670 patienter med socialfobi, at hyppigheden af svimmelhed ved 24 ugers behandling var 7/167 (4%) ved 5 mg, 10/167 (6%) ved 10 mg, 15/170 (9%) ved 20 mg og 9/166 (5%) ved placebobehandling (p-værdi for forskel mellem placebo og ecsitalopram eller for trend er ikke angivet) [4]. For serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI) var der generelt en øget hyppighed af svimmelhed ved behandling med duloxetin eller venlafaxin i forhold til placebo [5-8]. I et stort duloxetinstudie med 1.913 patienter, der havde stressinkontinens, forekom svimmelhed hos 91/958 (10%), der var blevet behandlet med duloxetin 80 mg, og kun hos 25/955 (3%), der havde fået placebo (p < 0,001) [5]. I et andet studie, hvor man undersøgte duloxetinbehandling i doserne 20 mg, 60 mg og 120 mg ved diabetisk neuropati, fandt man en forekomst af svimmelhed på hhv. 7/115 (6%), 11/114 (10%) og 26/113 (23%) i duloxetingrupperne og på 8/115 (7%) i placebogruppen (p < 0,001 mellem 120 mg og placebo) [6]. Således var der en tendens til, at svimmelhed var dosisafhængig ved duloxetinbehandling. Denne dosisafhængighed sås ikke ved venlafaxin, hvor svimmelhed forekom hos 11/166 patienter (7%), der var behandlet med 75 mg, hos 15/168 (9%), der var behandlet med 150 mg, og hos 1/163 patienter (2%), der fik placebo (p-værdi for forskel mellem placebo og venlafaxin eller for trend er ikke angivet) [7].

Øvrige lægemidler med virkning på centralnervesystemet

Zolpidem, som anvendes til behandling af søvnløshed, er blevet undersøgt i sels studier, hvor også svimmelhed var anført, og i disse studier var der en tendens til, at svimmelhed var overrepræsenteret blandt patienter, der var i behandling med zolpidem gennem 2-6 uger, i forhold til patienter, der fik placebo [9-11]. Eksempelvis viste et studie med 292 patienter, at svimmelhed forekom hos 14/150 (9%), der var blevet behandlet med zolpidem 10 mg gennem to uger, og hos kun 4/142 (3%), der fik placebo (p-værdi ikke angivet) [9].

Ved anvendelse af methylphenidat er der også en tendens til, at risikoen for svimmelhed er forøget [12-14]. I tre studier blev methylphenidat i døgndoser på 5-108 mg undersøgt, og der forekom svimmelhed hyppigere hos patienterne, der var i behandling med methylphenidat, end hos dem, der fik placebo. Der var dog ingen antydning af dosisafhængighed i disse studier.

Risikoen for svimmelhed under behandling med tramadol er ligeledes forøget [15]. Således kunne man i et studie med over 1.000 patienter med osteoartrose påvise en hyppighed af svimmelhed hos dem, der blev behandlet med tramadol i 12 uger i doser på hhv. 100 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg dagligt, på hhv. 17%, 18%, 20% og 28%, hvorimod svimmelhed kun forekom hos 13/205 patienter (6%) i placebogruppen [15].

Virkningsmekanismerne, som leder til svimmelhed for de centralnervesystemsaktive lægemidler, er ukendte, men man kunne forestille sig, at svimmelheden for nogle af lægemidlerne var relateret til den sederende effekt. For SSRI’erne var der overordnet set ikke evidens for, at svimmelhed var en bivirkning af behandlingen, hvorimod behandling med SNRI hyppigt gav svimmelhed. En mulig forklaring herpå kan være SNRI’ernes blokerende effekt på alfa-1-adrenerge receptorer, som kan give postural hypotension og dermed svimmelhed [16].

Antihypertensiva

For de antihypertensive lægemidler fandt vi kun, at man i kliniske studier med angiotensin II-receptorblokkere og/eller diuretika havde rapporteret om svimmelhed i forbindelse med behandlingen, og umiddelbart var der ingen overhyppighed af svimmelhed i interventionsgrupperne i forhold til placebogrupperne ved monoterapi [17-19]. Dette er noget overraskende, eftersom svimmelhed anses for at være en velkendt bivirkning i forbindelse med antihypertensiv behandling, og tilstanden er også i produktresuméerne angivet som værende en almindelig bivirkning (Figur 1). Forklaringen herpå kan være, at der i de randomiserede placebokontrollerede studier er en relativt rask studiepopulation med mild til moderat hypertension, med en valid hypertensionsdiagnose og et ofte velreguleret blodtryk i modsætning til patienterne i klinikken, som har flere komorbiditeter, er ældre og ofte har dysreguleret og for lavt blodtryk [20].

Øvrige lægemidler

Ifølge produktresuméet er svimmelhed en meget almindelig bivirkning af dipyridamol. I et stort studie med over 3.000 patienter med tidligere cerebralt infarkt eller transitorisk cerebralt infarkt påviste man, at svimmelhed forekom hos 498/1.654 (30%), der var behandlet med dipyridamol 200 mg x 2 dagligt, men hyppigheden var lige så stor hos patienterne i placeboarmen (509/1.649 (31%)). Det samme gælder for ibuprofen og diclofenac. I en metaanalyse, som inkluderede otte ibuprofenstudier, kunne man heller ikke verificere, at svimmelhed forekom hyppigere i interventionsgrupperne end i placebogrupperne [21], og i flere diclonfenacstudier fandt man også samme hyppighed af svimmelhed i interventionsgrupperne som i placebogrupperne [22, 23].

Hyppigheden af svimmelhed ved behandling med omeprazol, lansoprazol, desogetrel/østrogen
eller norgestimat/østrogen er i produktresuméerne angivet til at være på 1-10%, men ved litteraturgennemgangen blev der ikke fundet nogen placebokontrollerede studier, hvor man havde undersøgt svimmelhed som bivirkning i forbindelse med brug af de pågældende lægemidler.

INTERAKTION MELLEM LÆGEMIDLER

Ortostatisk hypotension er en velkendt bivirkning hos ældre, der er i antihypertensiv behandling. Dette kan tilskrives den nedsatte baroreflekssensivitet, formentlig på grund af stivere kar i den ældre befolkning [24]. Desuden indtager ældre mennesker flere
lægemidler end yngre gør, hvorved risikoen for lægemiddelinteraktion øges – både farmakokinetisk og farmakodynamisk – og dermed også risikoen for bivirkninger. Dette gælder især for antihypertensiva, hvor mange patienter eksempelvis behandles med diuretika, blokkere af renin-angiotensin-systemet, og calciumantagonister samtidig. Således har man i flere studier påvist, at behandling med kombinationspræparater, der indeholder både thiazid og en angiotensin II-antagonist, giver en øget risiko for svimmelhed i forhold til behandling udelukkende med en angiotensin II-antagonist eller placebo [17-19], formentlig som udtryk for en dynamisk interaktion mellem de to typer lægemidler. I et af studierne fandt man således, at svimmelhed forekom hos 9/155 (6%), der var i behandling med losartan 50 mg + hydrochlorthiazid 12,5 mg, hos 4/160 (3%), der var i behandling med losartan 50 mg, hos 5/163 (3%), der var i behandling med hydrochlorthiazid 12,5 mg, og hos 3/159 (2%), der fik placebo (ingen p-værdi anført) [18]. Fraset studier med antihypertensiva i kombination, er der få, hvor man har adresseret svimmelhed som bivirkning af en farmakodynamisk interaktion mellem lægemidler [25-27].

INDBERETTEDE BIVIRKNINGER

Ifølge en opgørelse fra Sundhedsstyrelsens database om bivirkningsindberetninger, er indberetningen af svimmelhed som bivirkning af lægemidler afhængig af anvendelseshyppigheden og markedsføringstidspunktet. Således indberettes der generelt flere bivirkninger umiddelbart efter markedsføringen og af de lægemidler, der anvendes hyppigt (Tabel 1). Levothyroxin, antidepressiva og nogle antihypertensiva er de lægemidler, som hyppigst giver anledning til indberetning af svimmelhed som bivirkning. Det er påfaldende, at levothyroxin er det lægemiddel med flest indberetninger om svimmelhed, men at svimmelhed alligevel ikke er anført i produktresuméet som bivirkning. Dette skyldes formentlig, at svimmelhed kan være relateret til indikationen, og at det dermed kan være svært at afgøre, om tilstanden er forårsaget af behandlingen alene eller af indikationen for behandling. Derudover blev formuleringen af levothyroxin ændret i 2009, hvilket formentlig er årsagen til det forholdsvis høje antal indberettede bivirkninger af levothyroxin [28].

DISKUSSION

I placebokontrollerede studier, hvor der var rapporteret om svimmelhed, var der for størstedelen af studierne ingen forskel mellem interventionsgruppen og placebogruppen. Diskrepansen mellem produktresuméerne og resultaterne fra studierne kan skyldes, at producenterne ikke nødvendigvis publicerer de studier, der ligger til grund for markedsføringen, og samtidig kan det også skyldes, at der i produktresuméerne angives den absolutte risiko og ikke differencen mellem lægemiddel og placebo. Derudover har de studier, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen været designet til at vise en given forskel på effektparametre mellem aktivt stof og placebo og ikke til at vise en forskel i forekomsten af svimmelhed. Der kan således være tale om en type 2-fejl, når man i studierne ikke finder forskel i forekomsten af svimmelhed mellem lægemiddel og placebo. Dertil kommer, at man i de kliniske studier oftest ikke inkluderer de ældre eller skrøbelige patientgrupper samt patienter med flere komorbiditeter og polyfarmaci. Klinikernes mistanke om, at de fleste lægemidler kan medføre svimmelhed, skal derfor ikke tilsidesættes på grund af den manglende evidens fra de placebokontrollerede studier.

På trods af at svimmelhed ifølge lægemiddelproducenterne er en almindeligt forekommende bivirkning, er der forholdsvis få indberetninger om det til Sundhedsstyrelsen, hvilket også gælder for de lægemidler, som anvendes meget hyppigt. Det skyldes formentligt, at svimmelhed i de fleste tilfælde ikke anses for at være en alvorlig bivirkning og derfor ikke skal indberettes [29], medmindre det drejer sig om en formodet bivirkning af et lægemiddel, som er under skærpet indberetning pga. nylig markedsføringstilladelse i Danmark [30]. Faldulykker hos ældre kan skyldes svimmelhed, og såfremt det medfører indlæggelse, invaliditet eller død, skal det selvfølgelig anmeldes til Sundhedsstyrelsen [29].

KONKLUSION

På trods af at svimmelhed anses for at være en almindelig bivirkning af en lang række lægemidler, hvilket er anført i producenternes produktresuméer, er der ikke mange randomiserede placebokontrollerede studier, hvis resultater underbygger dette faktum. Alligevel kan man ikke afvise, at specielt de ældre patienter, som har polyfarmaci og oftest ikke indgår i de kliniske studier, plages af svimmelhed som bivirkning af lægemidler eller kombinationen af lægemidler. Af de hyppigst anvendte lægemidler i Danmark er det primært SNRI’erne og de antihypertensive kombinationspræparater, der giver en overhyppighed af svimmelhed i forhold til placebo. Når klinikeren har mistanke om en lægemiddelbivirkning som årsag til svimmelhed, skal dette derfor haves in mente.

Korrespondance: Nanna Borup Johansen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: nanna.borup.johansen@regionh.dk

Antaget: 8. oktober 2013

Interessekonflikter:

Taksigelser: Vi takker Mai Frederiksen, Enhed for Lægemiddelovervågning og Medicinsk udstyr, Sundhedsstyrelsen, for at levere data om bivirkningsindberetninger til Sundhedsstyrelsen.