Syfilis

Syfilis er en seksuelt overført infektion, der er forårsaget af bakterien Treponema pallidum. Infektionen forekom endemisk i Europa i 1400-1900-tallet, og i det 19. århundrede var op mod 10-20% af befolkningen i Europa og Amerika smittet [1]. Efter introduktion af penicillinbehandling faldt forekomsten drastisk, og det laveste antal smittede i Danmark blev registreret i 1999 med blot 22 tilfælde af tidlig syfilis [2, 3]. Siden årtusindeskiftet er der i flere vestlige lande rapporteret om en stigende forekomst [4], og der diagnosticeres nu omkring 700 tilfælde årligt i Danmark [5]. I vestlige lande forekommer syfilis hyppigst blandt mænd, som har sex med mænd (MSM), [6] og sjældent hos kvinder, i modsætning til i udviklingslandene. Syfilis blandt gravide er et særligt problem på grund af risiko for kongenit syfilis hos barnet [7]. Modsat tidligere, hvor infektionen oftest var importeret fra Asien, Afrika og Østeuropa [3], er de fleste danske patienter nu blevet smittet med syfilis i Danmark [5].

PATOGENESE

Spirokæten T. pallidum er skrøbelig og kan kun overleve kortvarigt uden for sin vært. Omvendt er bakterien ekstremt invasiv og kan invadere hud og slimhinder efter kort tids kontakt [1]. Bakterien spreder sig hæmatogent til potentielt alle organer, allerede inden patienten får symptomer i form af f.eks. chanker, og de kliniske manifestationer er forårsaget af det inflammatoriske respons [1]. T. pallidum kan persistere i værten og undgå immunsystemet ved hjælp af en antigenvariation i sin ydre membran [8], og da antistofresponset mod bakterien ikke giver varig immunitet, kan patienten få gentagne infektioner. T. pallidum kan subtypes ved hjælp af molekylærbiologiske metoder, hvilket anvendes forskningsmæssigt til forståelse af epidemiologiske sammenhænge [9].

Syfilis er helt overvejende en seksuelt overført infektion, men kan overføres fra mor til barn ved kontakt med syfilislæsioner på hud eller slimhinder og i sjældne tilfælde ved blodtransfusion. Den største risiko for transmission forekommer ved hud- eller slimhindelæsioner, hvilket oftest ses inden for det første år efter smitte [1], herefter overføres syfilis sjældent seksuelt [10].

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Syfilis er blevet kaldt den store imitator på grund af de mange forskelligartede kliniske symptomer og multiple sygdomsstadier. Diagnostikken kompliceres af, at de kliniske stadier kan være overlappende, men teoretisk opdeles syfilis i fire stadier: primær, sekundær, latent og tertiær syfilis. Primær syfilis er karakteriseret af chankere, uømme, indurerede sår med eleverede randzoner (Figur 1). Såret findes oftest på genitalierne, vaginalt, perianalt, rektalt eller i munden/svælget, opstår på stedet for inokulationen 9-90 dage efter smitte og heler spontant efter 3-8 uger. En chanker på slimhinder opdages ikke nødvendigvis af patienten selv. Der kan desuden ses multiple chankere og herpetiforme læsioner i primærstadiet [10]. Samtidig uøm, regional lymfadenitis ses hos 70-80%.

Ubehandlet primær syfilis kan progrediere til sekundær syfilis med systemiske manifestationer såsom almen sygdomsfølelse, feber, lymfadenitis, blegrødt makulopapuløst udslæt (roseola syphilitica) på huden samt papler i håndflader og på fodsåler (Figur 2, Figur 3 og Figur 4). På slimhinder og fugtige områder af huden kan der ses condyloma lata (bredbasede hypertrofiske væskende papler). Symptomerne forekommer typisk seks uger efter den primære chanker. Hepatitis, periostitis, artritis og glomerulonefritis kan ligeledes ses ved sekundær syfilis [10]. Den klassiske differentialdiagnose til sekundær syfilis er pityriasis rosea. Udslættet i sekundærstadiet kan også være papuløst og ligne guttat psoriasis, ligesom det kan være annulært.

Symptomerne ved sekundær syfilis kan forekomme i flere faser med mellemliggende symptomfrie perioder. Latent syfilis defineres ved positiv syfilisserologi og samtidigt fravær af objektive fund eller symptomer og underopdeles i et tidlig latent stadie (< 1 år) og et sent latent stadie (> 1 år eller ukendt varighed). Ubehand-let vil ca. 30% af patienterne udvikle tertiær syfilis [11, 12]. Tertiær syfilis er karakteriseret ved gummatøse læsioner, kardiovaskulær syfilis og påvirkning af centralnervesystemet. Ved sen kardiovaskulær syfilis findes aortaaneurisme, aortainsufficiens og aortitis.

T. pallidum penetrerer blod-hjerne-barrieren tidligt i infektionen [1], og neurosyfilis kan forekomme i alle stadier af syfilis [13]. Generelt skal neurosyfilis overvejes ved kranienervedysfunktion, meningitis, apopleksi, ændret mental tilstand og auditive eller oftalmologiske abnormiteter hos muligt eksponerede patienter [13].

Termen tidlig syfilis omfatter primær, sekundær og tidlig latent syfilis. Sen syfilis omfatter sen latent syfilis, herunder latent syfilis af ukendt varighed, og tertiær syfilis.

MIKROBIOLOGI OG DIAGNOSE

Flertallet af patienterne med syfilis i Danmark bliver diagnosticeret ved brug af serologiske test. De serologiske test opdeles i ikketreponemale og treponemale. Generelt er de ikketreponemale test sensitive, men ikke specifikke. Der kan ses falsk positive resultater ved samtidig virusinfektion med f.eks. hiv og hepatitis C-virus [14] samt ved malignitet, autoimmune sygdomme og muligvis også graviditet [15]. Derfor skal et positivt resultat med en ikketreponemal test konfirmeres med en treponemal test. Begge typer serologiske test kan være negative i de første uger efter smitte og bør derfor gentages efter 1-2 uger og op til tre måneder efter eksposition [16].

Ikketreponemale testtitre vil generelt falde efter behandling af syfilis og bruges til monitorering af behandlingsrespons. Et ≥ 4-foldigt fald i f.eks. rapid plasma
reagin inden for et halvt år betragtes som sufficient. Imidlertid vil der være patienter, der vedvarende har ikketreponemale antistoffer trods adækvat behandling, og disse betegnes som serofaste. De treponemale immunglobulin G-testtitre vedbliver med at være positive, og man kan derfor ikke skelne mellem ny og overstået infektion. Derfor skal der ved kontrol efter behandling samt ved screening for syfilis hos patienter, der tidligere har haft syfilis, kun testes med en ikketreponemal test. Med de serologiske test kan man heller ikke skelne mellem syfilis og endemiske treponematoser, hvilket kan være en diagnostisk udfordring hos patienter, som stammer fra lande, hvor disse forekommer [15].

Diagnosen syfilis kan også stilles ved mørkefeltsmikroskopi af materiale fra genitale sår. Metoden anvendes stadig og har den fordel, at diagnostik og behandling kan udføres ved samme konsultation. Falsk posi-
tive resultater kan forekomme, da visse apatogene bakterier morfologisk er vanskelige at skelne fra T. pallidum, hvorfor der skal udvises forsigtighed ved mikroskopi af sårmateriale fra mundhulen og analområdet [16].

T. pallidum-DNA kan påvises direkte i materiale fra chankere (på Statens Serum Institut), ofte før antistoffer er positive [5]. Podningen kan samtidig undersøges for Haemophilus ducreyi (ulcus molle) og lymphogranuloma venereum.

Diagnosen neurosyfilis er særdeles vanskelig at stille, da der ikke er opstillet definitive kriterier. Hvis neurologiske symptomer vurderes at være relateret til en syfilisinfektion, støttes diagnosen af lumbalpunktur, som desuden bør udføres hos patienter med tertiær syfilis eller behandlingssvigt [16]. Cerebrospinalvæsken undersøges ud over med en treponemal og en ikketreponemal test også for protein og glukose, og der foretages celletælling. Det er vigtigt at bemærke, at der kan forekomme normale parametre på tidspunktet for lumbalpunktur, da treponemer eventuelt endnu ikke har medført et inflammatorisk respons [1].

BEHANDLING OG FOREBYGGELSE

I Europa [10] og USA [13] anbefales penicillin til behandling af syfilis i alle stadier. Behandlingen gives intramuskulært med benzathinpenicillin (2,4 mio. enheder som engangsdosis ved tidlig syfilis og tre doser med en uges interval ved sen syfilis) [10]. Behandling med doxycyclin (100 mg to gange dagligt i 14 dage ved tidlig syfilis og i 21-28 dage ved sen syfilis) [10] kan anvendes ved penicillinallergi, eller hvis der ønskes tabletbehandling, og medfører ikke større risiko for serologisk behandlingssvigt [17, 18]. Dog er penicillin den eneste behandling ved graviditet.

Neurosyfilis behandles med intravenøs injektion af benzylpenicillin (18-24 mio. enheder dagligt fordelt på seks doser i 10-14 dage) [10]. Alternativt kan der anvendes tabletbehandling med doxycyclin (200 mg to gange dagligt i 28 dage) [19, 20].

Det er rapporteret, at op mod en fjerdedel af patienterne vil opleve Jarisch-Herxheimers reaktion [21], der er karakteriseret ved feber, artralgi, myalgi og hovedpine i forbindelse med behandlingsinitiering [13]. Forværring af udslæt kan fejltolkes som en allergisk reaktion. Den immunologiske reaktion menes at skyldes henfald af treponemer med afgivelse af cytokiner.

Effekten af behandlingen skal monitoreres serologisk og ved klinisk kontrol. I Danmark anbefales kontrol efter tre, seks og 12 måneder [20].

Seksuelle kontakter til patienter med syfilis bør indkaldes og testes som led i smitteopsporing. Desuden bør personer, som testes for andre seksuelt overførbare infektioner, testes for syfilis og vice versa. Herunder anbefales MSM en årlig testning for hiv og øvrige seksuelt overførbare infektioner, og MSM, som har et aktivt seksualliv og ikke konsekvent bruger kondom, anbefales at blive testet 2-4 gange årligt [5].

Syfilis og graviditet

På grund af den stigende forekomst af syfilis blev syfilisscreening af gravide reintroduceret i Danmark i 2010 [22]. I 2016 blev 11 kvinder diagnosticeret ved graviditetsscreeningen og efterfølgende behandlet for syfilis, og der sås ingen tilfælde af kongenit syfilis [5]. Kvinder, som er i øget risiko (biseksuel partner, flere seksualpartnere i graviditeten), bør gentestes i løbet af tredje trimester og evt. ved fødslen [16]. Risikoen for kongenit syfilis varierer fra 30% til 80% og afhænger af smittetidspunktet i forhold til graviditeten [1, 23]. Påvisning af T. pallidum i placenta og navlestreng tyder på, at kongenit syfilis sker ved transplacental infektion [24] og ved kontakt med syfilitiske læsioner under fødslen. Syfilisinfektion i graviditeten medfører en øget risiko for kongenitte malformationer, præterm fødsel og dødfødsel [25]. Vandigt nasalflåd er ofte det første tegn på medfødt syfilis. Det indeholder talrige spirokæter og kan senere blive purulent og hæmoragisk [20]. Andre tidlige tegn på kongenit syfilis er gulsot, udslæt, hepatomegali, generaliseret lymfadenitis og skeletforandringer. Ved graviditet er parenteral penicillin eneste behandling med dokumenteret effekt. Ved penicillinallergi anbefaler Centers for Disease Control and Prevention desensibilisering og efterfølgende behandling med penicillin [13]. Alle børn af mødre, der har syfilis i graviditeten, henvises til pædiatrisk opfølgning efter fødslen.

Koinfektion med hiv

Syfilis og hiv forekommer ofte samtidig, og i 2016 var 32% af de danske mænd med syfilis koinficerede med hiv [5]. Infektion med syfilis betragtes som en markør for usikker sex og medfører en højere risiko for senere at blive diagnosticeret med hiv. Vi har tidligere påvist, at 10% af de danske mænd med syfilis blev smittet med hiv inden for en periode på fem år [26]. Den øgede forekomst af syfilis blandt MSM tilskrives seksuel risikoadfærd, muligvis som følge af effekten af antiretroviral behandling og heraf følgende reduceret tilskyndelse til praktisering af sikker sex [27].

Generelt diagnosticeres, behandles og følges patienter med hiv på samme måde som øvrige patienter [13]. Der er dog beskrevet højere risiko for multiple genitale sår [28] og en højere risiko for neurosyfilis hos patienter med hiv [13, 29]. I de gældende guidelines anbefales lumbalpunktur hos patienter med hiv, hvis der er neurologiske symptomer og ved behandlingssvigt [10, 13]. I et nyligt publiceret studie fandt man, at symptomerne fotofobi, synstab, høretab og påvirket gangfunktion var associeret med cerebrospinale abnormiteter hos patienter med hiv [30]. I lighed med andre infektioner med genitale sår ses en øget risiko for transmission af hiv ved samtidig syfilisinfektion. Patienter med hiv screenes for syfilis minimum én gang årligt, og generelt bør personer, som testes for hiv, testes for syfilis og vice versa.

ANMELDELSESPLIGT

Primær, sekundær og tidlig latent syfilis er anmeldelsespligtige sygdomme i Danmark og skal anmeldes af den behandlende læge til Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, Statens Serum Institut, på formular 1510 [5].

Korrespondance: Kirsten Salado-Rasmussen.
E-mail: Kirsten.salado-rasmussen.02@regionh.dk

Antaget: 10. april 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. maj 2018

Interessekonflikter: