Sygdomsmekanismer og nye behandlingsmetoder ved migræne

Migræne er den hyppigste neurologiske sygdom, og det skønnes, at ca. 10 % af verdens voksne har aktiv migræne [1]. Migræne er et globalt sundhedsproblem, der er kategoriseret som en af de mest invaliderende sygdomme [2]. Migræne rammer ofte yngre patienter og medfører betydelige samfundsøkonomiske omkostninger [3]. Behandlingen er baseret på kontrol af akutte anfald og forebyggende behandling, som kan omfatte såvel støttende tiltag som medicin.

Selv med optimal behandling er resultatet for mange patienter med migræne fortsat ikke tilfredsstillende [4], og bedre migrænebehandling er derfor nødvendig. I denne artikel gennemgås migrænens patofysiologi, og med dette som udgangspunkt beskrives aktuelle studier, der er baseret på de nyeste behandlingsprincipper. Migræne er en primær hovedpine, som dermed opstår uden anden påviselig underliggende sygdom. Diagnosen migræne stilles på baggrund af valide, kliniske kriterier [5]. Karakteristisk for migræne er den kraftige hovedpine, men en række andre symptomer er ligeledes nødvendige, for at en tilstand kan karakteriseres som migræne (Tabel 1).

MIGRÆNES PATOFYSIOLOGI

Migræne er en kompleks hjernesygdom, som manifesterer sig som kraftig, anfaldsvis hovedpine med en række ledsagesymptomer, som f.eks. varslingssymptomer før anfaldet, kvalme og overfølsomhed for lys og lyd under selve anfaldet samt træthed efter anfaldet. Dette rige symptombillede tyder på, at adskillige dele af hjernen er aktiveret under de forskellige faser af et migræneanfald (Figur 1).

En forståelse af migrænes patofysiologi må omfatte disse mangeartede kliniske symptomer og forbinde dem med accepteret viden om anatomi og fysiologi.

Varslingssymptomer

Mange patienter med migræne beskriver såkaldte varslingssymptomer, som bemærkes timer til dage før aura eller hovedpine opstår. Visse af disse symptomer (gaben, kvalme, træthed) tyder på aktivering af hypothalamus, der ses at være aktiveret under netop disse varslingssymptomer [7].

Aura

Op til 30% af patienterne med migræne har aura i forbindelse med migræneanfald. Symptomerne er fuldt reversible, oftest visuelle, men undertiden også sensoriske eller afatiske og forekommer før eller under hovedpineanfaldet [5] (Tabel 1). Symptomatologien kunne tyde på, at mekanismen er den såkaldte cortical spreading depression (CSD): en bølge af forbigående nedsat nervecelleaktivitet, der langsomt spreder sig over hjernebarken [8]. De fleste patienter med migræne har imidlertid ikke aura, og en del patienter oplever aura uden hovedpine. Migræneaura, som for mange patienter kan være ganske skræmmende og generende, er derfor hverken nødvendig eller tilstrækkelig for at udløse migrænehovedpine.

Smerte

Migrænehovedpinen er ofte kraftig, halvsidig, pulserende og forværres ved fysisk aktivitet, hvorfor patienterne ofte holder sig i ro under anfaldet [5]. Fra indersiden af kraniet kan smerte kun stamme fra hjernens hinder samt større blodkar, og smertesignaler ledes gennem den femte kranienerve, nervus trigeminus. Megen migræneforskning har derfor fokuseret på nervus trigeminus, blodkar og hjernehinderne som et samlet system, det trigeminovaskulære system (Figur 2). Migræne betragtes derfor som en neurovaskulær sygdom, som er forårsaget af aktivering af det trigeminovaskulære system [9].

Undersøgelser af nervefibrene i det trigeminovaskulære system har afsløret en lang række signalstoffer, som qua deres placering netop her kan have betydning for migræne [10], herunder en række neuropeptider, eksempelvis calcitonin gene-related peptide (CGRP)
og pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). CGRP blev opdaget i 1980’erne [11], findes udbredt i det trigeminovaskulære system [12] hvorfra det frigives fra trigeminale nervefibre og fungerer som en potent vasodilatator. Mistanken om, at CGRP kunne være en årsag til migræne, blev bekræftet, da det blev påvist, at CGRP-in-fusion hos patienter med migræne kunne forårsage anfald [13, 14]. Det var derfor nærliggende at forestille sig, at CGRP-blokade kunne fungere som migrænebehandling.

CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE-BASERET AKUT MIGRÆNEBEHANDLING

CGRP som farmakologisk target blev valideret i flere studier, som viste, at CGRP-receptorantagonister effektivt kunne anvendes til behandling af akutte migræneanfald [15, 16]. Interessen for CGRP-antagonister blev skærpet, efter at det blev påvist, at CGRP-antagonister ikke har nogen betydende karkonstriktorisk effekt [17]. Det betød, at disse stoffer ville kunne anvendes hos patienter, hvor triptaner var kontraindicerede,
f.eks. patienter med kardiovaskulære lidelser.

De første CGRP-receptorantagonister skulle enten administreres intravenøst eller medførte leverenzymforhøjelser, hvilket har ført til, at disse udviklingsprogrammer blev indstillet. Et nyligt publiceret randomiseret, dobbeltblindet fase 2b-studie viste, at CGRP-recep-
torantagonisten ubrogepant var effektiv til akut mi-
grænebehandling og førte til det primære effektmål, smertefrihed to timer efter behandling, hos 25,5% sammenlignet med placebo, hvor 8,9% blev smertefrie [18].

CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE-BASERET
MIGRÆNEFOREBYGGELSE

Forebyggende migrænebehandling kan tilbydes patienter med hyppige anfald og ved utilfredsstillende anfaldskontrol med det formål at reducere anfaldsfrekvensen eller sværhedsgraden af anfald [19]. Baseret på undersøgelserne, der viste en klar sammenhæng mellem CGRP og migræne, samt de lovende resultater fra CGRP-baseret behandling af akut migræne er flere CGRP-baserede migræneforebyggende lægemidler under udvikling. De nyeste udviklingsprogrammer er baserede på monoklonale antistoffer mod targets i CGRP-signalvejen; CGRP-molekylet eller CGRP-receptoren.

Efterhånden som resultaterne af de store fase 2-
forsøg er blevet publiceret, er det blevet klart, at en mindre, men ikke ubetydelig, del af patienterne, de såkaldte hyperrespondere, er blevet helt fri for migræne.

LY2951742

LY2951742 er et humaniseret monoklonalt antistof, som er rettet mod CGRP-molekylet. Stoffet blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter fase 2-studie hos patienter med episodisk migræne [20]. LY2951742 (150 mg) blev admini-
streret subkutant hver 14. dag. Studies primære effektmål var en sammenligning i antallet af migrænedage pr. måned (28 dage) imellem baseline og uge 9-12 efter start. Den gennemsnitlige reduktion i antallet af migrænedage var 4,2 efter behandling med LY2951742 og 3,0 efter placebo, forskel: 1,2 dage; p = 0,003). I alt 32% af patienterne, som blev behandlet med LY2951742, og 17% i placebogruppen blev helt fri for migræne (oddsratio 2,54). Der er igangsat to større fase 3-forsøg (EVOLVE-1 og -2) hver med 825 patienter. Studierne forventes at være færdige i 2017 (ClinicalTrials.gov NCT02614196 og ClinicalTrials.gov NCT02614183).

ALD403

ALD403 er et humaniseret monoklonalt antistof, som er rettet mod CGRP-molekylet. Stoffet blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, fase 2 multicenterstudie hos patienter med episodisk migræne [21]. ALD403 (1.000 mg) blev administreres intravenøst én gang pr. måned. Undersøgelsens primære effektmål var ændring i migrænehyppighed mellem baseline og uge 5-8 efter behandingsstart.

Den gennemsnitlige reduktion i antallet af migrænedage var 5,6 efter behandling med ALD4034 og 4,6 efter placebo, forskel: 1 dag; p = 0,0306. I alt 16% af de patienter, som blev behandlet med ALD403, rapporterede ingen migræne, i de 12 uger forsøget løb; det tilsvarende tal i placebogruppen var 0%.

En undersøgelse af effekten af ALD403 hos patienter med kronisk migræne er for nylig rapporteret i abstractform [22] med et positivt resultat, men de komplette resultater er endnu ikke offentliggjort.

Fase 3-forsøg er iværksat med ALD403; PROMISE 1: PRevention of Migraine via Intravenous ALD403 Safety and Efficacy 1, med ca. 600 patienter, og PROMISE 2, som omfatter 450 patienter med kronisk migræne. Resultater forventes klart i 2017.


TEV-48125

TEV-48125 er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod CGRP-molekylet. Stoffet blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 2b multicenterstudie hos patienter med episodisk migræne [23]. TEV-48125 (225 mg/675 mg) eller placebo blev administreret subkutant hver 28. dag i tre måneder. Undersøgelsens primære effektmål var ændring i antal af dage med migræne mellem baseline
og behandlingsuge 9-12. Den gennemsnitlige reduktion i antal migrænedage var 6,3 efter behandling med ALD4034 225 mg og 6,1 efter 675 mg sammenlignet med 3,4 efter placebo, begge p < 0,0001.

TEV-48125 er også testet hos patienter med kronisk migræne [24]. Studiet var designet som [23], men med et andet primært effektmål, nemlig ændring i antal timer med hovedpine mellem baseline og behandlingsuge 9-12. Begge doser TEV-48125 reducerede antallet af hovedpinetimer signifikant mere end placebo. Det valgte primære effektmål er dog ikke anbefalet af Det Internationale Hovedpineselskabs komité for kliniske forsøg [25], hvilket begrænser studiets anvendelighed og sammenlignelighed. TEV-48125 bliver nu testet i et større fase 3-forsøg med over 1.800 patienter med migræne (Clinical-Trials.gov NCT02638103), og resultaterne forventes i 2018.

AMG 334

En anden måde at ramme CGRP-signalvejen på er ved at påvirke CGRP-receptoren. AMG 334 er et humant immunglobulin G2-monoklonalt antistof, som binder til CGRP-receptoren. Stoffet er undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter fase 2-studie hos patienter med episodisk migræne [26]. AMG 334 (7, 21 og 70 mg) eller placebo blev administreret subkutant en gang pr. måned. Studiets primære effektmål var ændring i antallet af dage med migræne pr. måned. Den gennemsnitlige reduktion i antallet af migrænedage pr. måned var 3,4 efter behandling med 70 mg AMG 223 og 2,3 efter placebo, forskel 1,1 dag; p = 0,021. Der var ingen forskel mellem resultaterne af placebo og AMG 334 (7 og 21 mg).

Der gennemføres i øjeblikket et fase 2-forsøg med AMG 334 hos patienter med kronisk migræne (ClinicalTrials.gov NCT02066415). AMG 334 bliver også testet i et større fase 3-studie med næsten 1.000 patienter med episodisk migræne: Study to evaluate the efficacy and safety of AMG 334 in migraine prevention (STRIVE), (ClinicalTrials.gov NCT02456740).

ANDRE NYERE BEHANDLINGSTYPER

Andre behandlingsprincipper til migræne er også baseret på at skulle ramme og påvirke det trigeminovaskulære system (Figur 2). Det drejer sig om neuromodulation og som noget relativt nyt også brugen af botulinum neurotoxin serotype A.

Botulinum neurotoxin serotype A er grundigt undersøgt som forebyggende behandling hos patienter med episodisk migræne, og effekten er ikke bedre end ved placebo [27]. Botulinum neurotoxin serotype A er siden blevet undersøgt som forebyggende behandling ved kronisk migræne, dvs. hovedpine ≥ 15 dage om måneden, heraf mindst otte dage med migræne. De største undersøgelser er de to PREEMPT-studier (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy), som samlet set viste, at Botulinum neurotoxin serotype A kunne anvendes som forebyggende behandling af kronisk migræne [28]. Hvorledes Botulinum neurotoxin serotype A virker mod migræne er ikke endeligt klarlagt, men mekanistisk formodes det, at stoffet blokerer sensoriske fibre i det trigeminovaskulære system; f.eks. er det påvist i dyreforsøg, at Botulinum neurotoxin serotype A inhiberede mekanisk nociception i
meningeale nociceptorer [29]. Botulinum neurotoxin serotype A har siden november 2011 været godkendt i Danmark til forebyggende behandling af kronisk migræne. Ikke alle finder effekten overbevisende [30].

KONKLUSION

Migræne er en af de hyppigste neurologiske sygdomme. Til trods for store fremskridt inden for forståelse af migrænens patofysiologi er behandlingsresultaterne fortsat ikke tilfredsstillende for mange patienter. Undersøgelser af nyere viden om basale migrænemekanismer har tydet på, at visse endogene neuropeptider, f.eks. CGRP, kan være en mulig årsag til migræne, og kliniske studier tyder på, at CGRP-baseret migrænebehandling kan være yderst effektiv. Antistoffer mod CGRP-signalvejen skal administreres sjældent, og hos en mindre andel af patienterne kan de muligvis helt bringe migrænen til ophør. Fremtidige studier vil hjælpe med at afgøre deres plads i behandlingen, specielt med fokus på langtidsbivirkninger, anti-drug-antistoffer og pris. Resultaterne af de seneste studier tyder på, at migrænebehandlingen står foran en stor, positiv omvæltning – til gavn for patienterne.

Dansk Hovedpineselskab har udgivet et nationalt referenceprogram for diagnostik og behandling af hovedpinesygdomme og ansigtssmerter [20]. Reference-
programmet kan downloades gratis (www.dhos.dk).

Korrespondance: Messoud Ashina. E-mail: ashina@dadlnet.dk

Antaget: 20. september 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 19. december 2016

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig på Ugeskriftet.dk