Syrepumpehæmmer ved blødende mavesår?

Halvdelen af de øvre gastrointestinale blødninger skyldes blødning fra ulcus i ventrikel eller duodenum. Tilstanden er fortsat behæftet med en betydelig mortalitet og morbiditet. Resultater fra det Nationale Indikator Projekt viste således for nylig, at dødeligheden i Danmark er ca. 10%. Patienterne behøver ofte akut endoskopi med efterfølgende endoskopisk terapi - ydelser, der ikke er universelt tilgængelige. Der har derfor i mange år været betydelig interesse for farmakologisk behandling med syresekretionshæmmende medicin. Rationalet herfor er ikke så meget at fremskynde heling af ulcus, som det forhold, at in vitro forsøg har vist, at de hæmostatiske mekanismer fremmes ved neutralt pH idet trombocytfunktionen bedres og fibrinolysen hæmmes. De, hvad ulcusheling angår, effektive H2-receptor-antagonister viste sig imidlertid ikke nyttige i behandlingen af det blødende sår [1].

Da det med syrepumpehæmmere - i modsætning H2-receptor-antagonisterne - er muligt at vedligeholde et højt intragastrisk pH, har der naturligt været særlig interesse for effekten af denne gruppe stoffer, og der er siden 1990 gennemført en række behandlingsforsøg hermed. Forbruget af syrepumpehæmmere - især til intravenøs anvendelse - er betydeligt, og på trods af at der foreligger flere metaanalyser, er der ikke konsensus om indikationerne. I en nylig publiceret Cochrane-analyse [2] gennemgår Leontiadis et al evidensen for denne behandling og konkluderer, at syrepumpehæmmere (PPI) ikke reducerer dødeligheden, men reducerer risikoen for reblødning og behovet for kirurgisk behandling.

Cochrane-analysen og dens resultater

Analysen er baseret på søgning i MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials og Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group Register. Kontrollerede randomiserede undersøgelser, hvor syrepumpehæmmer blev sammenlignet med placebo eller H2-receptor-antagonister, og hvor blødning blev bekræftet endoskopisk, indgik. Det primære effektmål var 30-dages-mortalitet. Reblødning og behov for kirurgisk behandling var sekundære effekt mål.

Det var på forhånd ligeledes bestemt at undersøge, om resultaterne påvirkedes af bl.a. kvaliteten af de indgåede studier, administationsmåden, dosis og samtidig endoskopisk terapi.

Af 171 identificerede behandlingsforsøg opfyldte de 21 - med i alt 2.915 patienter - de opstillede inklusionskriterier. Det drejede sig om 18 peer-review'ede artikler og tre abstrakter. Der var heterogenitet, hvad angår reblødning, men ikke for mortalitet eller behov for kirurgi.

Der var - hvad angår død - ikke signifikant forskel på effekten af PPI og kontrolbehandling. Mortalitetsraterne var henholdsvis 5,2% og 4,6% (odds-ratio 1,11; 95% konfidensinterval (KI) 0,79-1,57). Reblødningsraten faldt fra 18,7% under kontrolbehandling til 10,6% under PPI-behandling (odds-ratio 0,46; 95% KI 0,33-0,64), og behovet for kirurgisk behandling faldt fra 13% under kontrolbehandling til 8,4% under PPI-behandling (odds-ratio 0,59; 95% KI 0,46-0,79).

Number needed to treat (NNT) for reblødning og behov for kirurgisk behandling var henholdsvis 10 (6-25) og 25 (14-50). Resultaterne for reblødning og kirurgi var uafhængige af administrationsmåde (intravenøst eller peroralt), dosis, kontrolbehandling og forudgående endoskopisk behandling. Resultaterne var ligeledes uændrede ved gentagen analyse, hvor man kun inddrog forsøg af høj kvalitet, hvilket først og fremmest omfattede adækvat randomisering og blinding.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Søgningen synes at være komplet, idet der ved henvendelse til medicinalindustrien ikke blev identificeret yderligere terapeutiske forsøg. Forfatterne antyder på den anden side, at en vis publikationsbias ikke kan udelukkes [3], dvs. at effekten er overestimeret. Kvaliteten af de indgåede studier er gennemgående god med Jadad-score [4] på 4-5 for mindst ti af studierne. Resultaterne synes at være robuste, idet subanalyser ikke ændrer konklusionerne. Dette på trods af et temmelig varierende studiedesign og patientmateriale. Således anvendtes der oral dosering i kun moderat høje doser i fem af studierne, og endoskopisk behandling anvendtes kun i omtrent halvdelen af tilfældene. Et stort indisk studie med oral behandling (omeprazol 20 mg×2) og uden endoskopisk behandling [5] fylder en del. I overensstemmelse med at reblødning ofte ikke er præcist defineret, var der heterogenitet i resultaterne heraf, og den kliniske betydning af dette ofte anvendte surrogatmål kan da også diskuteres. Alt i alt adskiller resultaterne sig ikke fra, hvad der er publiceret i tidligere [6] og senere [7] metaanalyser eller de største enkelte forsøg.

Der savnes en analyse - baseret på randomiserede undersøgelser - af de økonomiske konsekvenser af den syresekretionshæmmende behandling.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Kan resultaterne overføres til danske forhold? Her må det bemærkes, at den påviste gevinst kun gælder tilfælde af endoskopisk verificeret ulcusblødning (Figur 1). I Danmark er der utvivlsomt et stort forbrug til patienter med blødning, men uden påvist ulcus.

Desuden må det bemærkes, at dødelighed og reblødningsrater i Cochrane-analysen kun er omtrent det halve af, hvad man fandt i det danske Nationale Indikator Projekt, hvorimod hyppigheden af kirurgisk intervention er omtrent den samme. I enkelte af studierne er det åbenbart, at de mest syge patienter er ekskluderet.

Da dødeligheden efter kirurgisk behandling af blødende ulcus er betragtelig (20-30%), skulle man forvente, at de påviste forskelle i reblødning og behov for kirurgi afspejlede sig i dødelighed, som må siges at være det for patienten væsentligste effektmål. Man kunne derfor overveje, om den påviste effekt kun udspiller sig blandt lavrisikopatienter og således er af mindre klinisk betydning. Er dette tilfældet, må det også overvejes, om effekten på operationsraten skyldes, at der også er opereret lavrisikopatienter. Der er således behov for yderligere undersøgelser omfattende alle tilfælde af blødende peptisk ulcus, og hvor patienterne er stratificerede i høj- og lavrisikogrupper. På den anden side kan undgåelse af operation også anses for at være et væsentligt fund, der kunne berettige anvendelse af kostbar og kraftig syresekretionshæmmende behandling. I en senere og mindre metaanalyse [7] har man - i en subgruppeanalyse af ca. 1.000 patienter - dog ikke kunnet påvise effekt af PPI på hyppighed af kirurgisk behandling, såfremt der forudgående var givet endoskopisk behandling.

I betragtning af rationalet for behandlingen er det mærkeligt, at dosis og administrationsmåden (intravenøs versus peroral) i subgruppeanalyser ikke havde nogen betydning (uden at dett e er det samme som ingen forskel). De to administrationsformer er dog ikke sammenlignet direkte.

Det må ikke glemmes, at endoskopisk behandling effektivt nedsætter både reblødning, behovet for kirurgi og mortalitet ved blødende peptisk ulcus. Den væsentligste risiko ved de syresekretions hæmmende behandlinger er måske derfor, at mere eller mindre uberettiget tillid til de farmakologiske behandlingsmuligheder bringer de endoskopiske hæmostatiske terapier ud af fokus.

Hvad skal man gøre i Danmark? Internationalt argumenteres der i stigende grad for anvendelse af supplerende behandling med syresekretionshæmmere, spørgsmålet er imidlertid, hvor meget det nytter.

Konklusion

Behandling med syrepumpehæmmere er ikke rutinebehandling ved øvre gastrointestinal blødning. Behandling af shock, korrekt diagnose, risikovurdering og relevant endoskopisk behandling har førsteprioritet. Ligeledes har fastlæggelse af helicobacterstatus afgørende prognostisk betydning [8]. Foreligger der blødende peptisk ulcus, og er det afgørende, at patienten ikke bør udsættes for yderligere endoskopi eller operation, kan syrepumpehæmmer anvendes, administreret intravøst i høj dosis. Da den kliniske betydning af syrehæmning alt i alt er forholdsvis beskeden, kan der imidlertid argumenteres for, at det er mere væsentligt, at den sædvanlige perorale ulcusbehandling iværksættes, så snart tilstanden tillader det - hvilket som regel er inden for et døgn.

Korrespondance: Ove B. Schaffalitzky de Muckadell, Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital,

DK-5000 Odense C. E-mail: sdm@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 30. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet