Talassæmier og graviditet

Talassæmi er en sjælden sygdom. Hos kvinder kan talassæmi give alvorlige komplikationer under graviditet og fødsel. Det er en tilstand, som behandles på højtspecialiserede afdelinger, dog kan alle møde disse patienter, og især viden om håndtering af gravide patienter med talassæmi er vigtigt.

I denne artikel sætter vi fokus på ætiologi, udredning, svangreomsorg og behandling af gravide med talassæmi.

 

 

KORT OM ÆTIOLOGI AF TALASSÆMI

Talassæmi er en gruppe autosomalt recessive tilstande, som skyldes mutationer i et af generne for globinkæderne med nedsat syntese af disse og er karakteriseret ved mikrocytær anæmi af varierende sværhedsgrad.

Syntesedefekten er enten af alfa- eller betaglobinkæde, som tilsammen danner hæmoglobin A (ααββ). Dette medfører reduceret syntese af hæmoglobin og dermed defekt hæmoglobinisering af erytrocytterne, og resultatet bliver hypokrom, mikrocytær anæmi [1].

En defekt i et eller flere af de fire alleler, som koder for alfaglobin, resulterer i alfatalassæmi. Afhængigt af hvor mange af de fire gener som er ramt, varierer sværhedsgraden fra ingen symptomer til en tilstand, som er uforenelig med liv (Tabel 1) [1-3].

En defekt i en af de to alleler, som koder for produktion af betaglobinkæde resulterer i betatalassæmi. Der er beskrevet over 200 forskellige mutationer i genet [2, 3]. Visse mutationer i betaglobingenet medfører ikke en fuldstændigt ophævet betaglobinsyntese. Disse mutationer betegnes B⁺- til forskel fra B⁰-mutationer, som medfører en helt ophørt betaglobinsyntese. B⁺-mutationer giver således oftest en noget mildere fænotype.

Afhængigt af antallet og karakteren af mutationerne kan det kliniske billede variere fra ingen symptomer til svær kronisk transfusionskrævende hæmolytisk anæmi (Tabel 2).

 

 

FOREKOMST

På verdensplan er ca. 15 millioner mennesker ramt af klinisk symptomgivende talassæmi; 4,8% af verdens befolkning er asymptomatiske bærere af hæmoglobinvarianter [2], og det er følgeligt den hyppigste monogene sygdom i verden.

Alfa-talassæmi findes mest i Sydøstasien, Kina, Indien og Mellemøsten. I Thailand er talassæmi den hyppigst forekommende hæmoglobinopati med prævalens af alfa- og beta⁺-talassæmi på hhv. 20-30% og 3-9% [2, 4]. Hæmoglobin E, en betahæmoglobinvariant, som giver en talassæmisk fænotype er også meget hyppig i Østen og kan i kombination med en betaglobinmutation give en fænotype, som ligger imellem thalassaemia intermedia og major.

Betatalassæmi findes først og fremmest i middelhavslandene, særligt i Grækenland, Italien og Spanien. Cypern (14% af befolkningen), Sardinien (10,3% af befolkningen) og Malta er specielt hårdt ramt [2, 3, 5].

Den høje prævalens skyldes en vis beskyttelse mod Plasmodium falciparum-malaria hos bærere af thalassaemia minor, og disse overlever derfor i høj grad smitte med malaria med selektion af mutationerne til følge.

Der er ca. 50 patienter, både mænd, kvinder og børn, med alvorlig, transfusionskrævende talassæmi i Danmark.

Bærerfrekvensen af betatalassæmi hos uselekterede gravide er undersøgt i København og ligger på 2-2,5% [6].

 

UDREDNING AF TALASSÆMI HOS GRAVIDE

Der anbefales screening ved første svangreundersøgelse hos den praktiserende læge af alle gravide, som stammer fra områder med høj prævalens. Screening udføres i to trin: Indledningsvis måles niveauerne af hæmoglobin, hæmatokrit, middelcellevolumen (MCV), retikulocytter og ferritin. Hvis disse prøver giver mistanke om talassæmi, bør der udføres hæmoglobintypebestemmelse på et speciallaboratorium (se Tabel 3 for fortolkningen) [2, 7-9]. Et MCV-niveau over 78 fl udelukker med stor sandsynlighed talassæmi.

Kvinder med talassæmi og graviditetsønske, samt deres partner, anbefales at få foretaget hæmoglobintypebestemmelse mhp. risikovurdering.

Patienter med hæmoglobin H (HbH)-sygdom, thalassaemia intermedia eller thalassaemia major, dvs. de moderate og svære tilstande, bør henvises til en obstetrisk og hæmatologisk klinik med ekspertise i disse tilstande.

Graviditeter hos kvinder med bærertilstande følges som almindelige graviditeter, dog er genetisk rådgivning vigtig, herunder afklaring af om der er risiko for alvorlig talassæmi hos fosteret, hvilket er tilfældet, hvis barnets far også er bærer. Derfor anbefales det, at barnefaren undersøges for talassæmi og i bekræftende fald tilbydes de kommende forældre genetisk rådgivning og prænatal diagnostik med DNA-undersøgelse for de hos forældrene kendte mutationer fra chorion villus-biopsi eller celler fra amniocentesen [9, 10].

 

 

Svangreomsorg af gravide med

moderat til svær talassæmi

Hos patienter med alvorlig talassæmi og transfusionskrævende anæmi udvikles der, uden den rette behandling, væksthæmning, knoglemisdannelser (bl.a. unormal ansigtsudvikling), patologiske frakturer, endokri-

nopatier (specielt hypogonadisme), hepatosplenomegali og ikterus samt følger fra jernophobning ved blodtransfusion og inadækvat jernkelerende behandling [11].

Hæmoglobin H-sygdom, beta-thalassaemia intermedia og især beta-thalassaemia major er forbundet med en forøget risiko for både mor og barn. Der er risiko for spontan abort, præterm fødsel, intrauterin væksthæmning (IUGR) og oligohydramnios hos fosteret. Hertil kommer, at efter omkring ni måneder med beskeden eller ingen jernkelering hos den transfusionskrævende gravide, kan der pga. jernophobning i organerne udvikles kardiomyopati og forværring af kendte eller nye endokrinopatier, især diabetes mellitus, hypotyroidisme og hypoparatyroidisme.

Til gengæld har kvinder med velbehandlet talassæmi gode chancer for at opnå vellykket graviditet og fødsel [12-17].

Svangreomsorg, svangerskabskontrol og behandling af kvinder med HbH sygdom, thalassaemia intermedia og thalassaemia major bør ske i et tværfagligt samarbejde mellem en obstetriker med erfaring i højrisikograviditeter og en hæmatolog med særlig viden om hæmoglobinopati.

Pga. en øget risiko for IUGR bør disse gravide tilbydes tilvækstskanning hver fjerde uge fra ca. uge 24. Endvidere er der fokus på, om den gravide udvikler diabetes eller kardiomyopatier [13, 17, 18].

Behandling

Gravide med transfusionskrævende thalassaemia intermedia og thalassaeæmia major skal have substitutionsbehandling med folat og undgå indtagelse af jern. Undersøgelser har vist, at kvinder, som får 5 mg folat dagligt, har en signifikant større øgning i præfødselshæmoglobinniveauet end kvinder, som får 0,25 mg dagligt [18-20].

Gravide med ikketransfusionskrævende talassæmi har samme risiko for at få jernmangelanæmi som andre gravide og skal derfor have jerntilskud ved lave jernparametre på samme måde som andre gravide.

Alle gravide med thalassaemia major følger som hovedregel transfusionsregimet uden større ændringer. Målet er et prætransfusionshæmoglobinniveau > 6 mmol/l, som hæmmer den ineffektive erytropoiese, som talassæmien medfører, og derved den medfølgende hyperabsorption af jern, som ellers bidrager til jernophobningen [18].

Hvis der er forværret maternel anæmi eller tegn på IUGR hos en gravid med thalassaemia intermedia, bør man overveje at give regelmæssige transfusioner. Hæmoglobinmålet er i så fald også minimum 6 mmol/l.

Hos ikketransfusionskrævende gravide, som er i graviditetsuge 36 eller senere, hvor der ikke er symptomer hos enten mor eller foster, og hvor hæmoglobinniveauet er > 4,9, er transfusioner ikke nødvendige før fødslen. Hvis hæmoglobinniveauet er < 4,9 mmol/l, er der indikation for transfusion med to portioner blod i graviditetsuge 37-38 [18, 20].

 

Tromboseprofylakse

Kvinder med talassæmi, navnlig splenektomerede, har forhøjet risiko for venøs tromboemboli (VTE). Gravide med ikketransfusionskrævende thalassaemia intermedia har højere risiko for at få VTE end kvinder med thalassaemia major, som får regelmæssige blodtransfusioner [21].

Kvinder, som har talassæmi og er splenektomerede eller har et trombocytniveau på > 600 × 10⁹/l, bør sættes i tromboseprofylakse med tablet acetylsalicylsyre 75 mg × 1 dagligt. Denne behandling seponeres i uge 37.

Ved både splenektomi- og trombocytniveau > 600 × 10⁹/l anbefales tromboseprofylakse med lavmolekylært heparin og acetylsalicylsyre [18].

 

Jernkelerende behandling

Regelmæssige blodtransfusioner medfører med tiden jernophobning, idet kroppen ikke kan udskille overskydende jern. En pose blod (med saltvand, adenin, glukose og mannitol) (SAG-M)) indeholder ca. 250 mg jern, og betydende jernophobning vil som regel opstå efter transfusion med 10-15 poser blod, hvis der ikke lægges en effektiv strategi for jernkelering. Jernindlejring i endokrine organer, lever og hjerte medfører risiko for såvel endokrinopatier (hypotyroidisme, diabetes, hypoparatyroidisme), levercirrose og hjertesvigt, og disse tilstande kan alle forværres under graviditeten, hvor jernkelering med samme intensitet ikke er mulig pga. risiko for teratogenicitet fra de tre tilgængelige jernkelatorer. Det er derfor vigtigt, at kvinden ved graviditetens opståen er velkeleret med ferritin under 1.000 mikrog/l. Ud over ferritinmåling anvendes T2-vægtet MR-skanning af lever og hjerte, og disse undersøgelser kan også gennemføres under graviditet. De kelatorer, som anvendes, er de perorale deferasirox, deferipron og parenteral desferrioxamin, som typisk gives subkutant. Deferasirox og deferipron skal optimalt pauseres tre måneder inden konception, desferrioxamin kan bruges frem til konceptionstidspunktet. Hos velkelerede gravide anbefales det at undgå keleringsbehandling under graviditeten, men ved tegn til organpåvirkning eller høj jernmængde i myokardiet kan desferrioxamin benyttes i tredje trimester [1, 18, 22].

 

Fødsel

Når en gravid med talassæmi skal føde, er der ikke særlige forholdsregler. Der anbefales dog kontinuerlig kardiotokografi af barnet [18]. Fødslen af placenta skal håndteres aktivt (hvilket er standard på de fleste fødesteder) i form af at give oxytocin i.m. og fremtrække navlesnoren, for at mindske blodtab post partum.

Talassæmi i sig selv er ikke indikation for sectio, dog er der beskrevet sectiorater på op til 80% hos fødende med betatalassæmi [23]. Disproportio er den hyppigste årsag til sectio, pga. øget forekomst af knoglemisdannelser og vækstretardering. Desuden er der, som tidligere beskrevet, en øget risiko for diabetes, som kan forårsage makrosomi hos barnet, hvilken kan bidrage til cepfalo-pelvin-disproportio.

 

Post partum

Der anbefales tromboseprofylakse i form af injektioner med lavmolekylært heparin i syv dage efter vaginal fødsel og i seks uger efter sectio. Endvidere skal ammende kvinder påbegynde behandling med desferrioxamin (ordineres og kontrolleres af en hæmatolog). Desferrioxamin secerneres i brystmælk, men absorberes ikke via mave-tarm-kanalen og er derfor ikke skadeligt for barnet [18].

 

KONKLUSION

Stigende global migration har resulteret i en større geografisk spredning af mennesker med risiko for arvelige anæmier. Det medfører en øget incidens af gravide med sjældne sygdomme, herunder talassæmi, i de nordiske lande.

Talassæmi kan medføre svær anæmi og andre komplikationer under graviditet og fødsel og kræver derfor viden fra sundhedspersonale om sygdommens ætiologi, patogenese, diagnostik og behandling. Endvidere har gravide med talassæmi øget risiko for abort, intrauterin fosterdød, IUGR, hypertension, gestationel diabetes og præeklampsi.

 

Korrespondance: Viktoriya Luk’yanenko.

E-mail: viktoriyavlad@hotmail.com

Antaget: 24. januar 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. marts 2017

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Marie Søgaard takkes for grundig og kritisk gennemlæsning af artiklen.