Tapentadol er et nyt stærktvirkende analgetikum med to virkningsmekanismer

Behandlingsmuligheder for svære nociceptive smerter inkluderer ofte stærke opioider [1]. Selv ved korrekt anvendelse ledsages behandlingen i de fleste tilfælde af en række generende bivirkninger såsom kvalme, obstipation, svimmelhed og somnolens [2]. Opioidbehandling er yderligere problematisk, når en neuropatisk smertekomponent indgår, f.eks. ved kroniske lænderygsmerter og radikulopati samt cancersmerter [3]. Her kombineres opioider typisk med (tricykliske) antidepressiva og/eller gabapentinoider [4].

Smertebehandlingen med opioider er på flere måder forsøgt optimeret. Buprenorfin er et eksempel på et stof, hvor virkningen over for de forskellige opioidreceptorer (μ-, δ- og κ-receptorer) er ændret. Sammenlignet med en selektiv μ-opioidreceptor (MOR)-agonist som morfin, har buprenorfin dog ikke en forbedret bivirkningsprofil, specielt ikke ved kvalme og obstipation [5].

I dyreforsøg har man påvist, at nogle opioider påvirker flere forskellige mekanismer. Eksempelvis har tramadol og dens metabolitter effekt på serotonin- og noradrenalinniveauet i centralnervesystemet og en svag påvirkning af MOR. Dette kan anses for en »opioidbesparende« effekt, hvor man har et effektivt analgetikum trods en lav aktivering af MOR [6]. Imidlertid er den gastrointestinale påvirkning stadig problematisk, og bivirkningerne begrænser tramadols effekt til kun at række til moderate smerter [7]. Metadon er et andet opioid, der aktiverer flere mekanismer. Her opnås, ud over en potent påvirkning af MOR, også påvirkning af N-methyl-D-aspartat-receptoren og en forøgelse af det serotonerge og adrenerge niveau i centralnervesystemet. Som følge heraf har metadon en dokumenteret effekt ved smertetilstande, der traditionelt er mindre følsomme over for opioider [6]. Desværre har stoffet en uforudsigelig kinetik og kan teoretisk påvirke den korrigede QT (QTc )-tiden, hvorfor behandling med dette stof overvejende må anses for at være en specialistopgave [8].

Basal farmakologi for tapentadol

Tapentadol (TAP) 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]-phenol er et nyt, centraltvirkende analgetikum fremstillet af Grünenthal i 1994. Molekylet har to mekanismer, nemlig aktivering af MOR og hæmning af den noradrenerge genoptagelsesmekanisme.

Bindingstudier har vist, at TAP er en selektiv, fuld MOR-agonist [9], men dens basale farmakologi er anderledes end de ældre stærke opioiders. TAP har kun moderat bindingsaffinitet for MOR (18 gange lavere end morfin (in vitro; humane receptorer)) [10]. Der er ganske vist ikke en simpel korrelation mellem et lægemiddels bindingsaffinitet til MOR og dens opioide bivirkningsprofil, men en lav bindingsaffinitet til MOR kan være en mulig forklaring på, at man ser færre bivirkninger [11]. Noradrenalin er en vigtig neurotransmitter i den endogene smertemodulering og som nævnt ovenover, øger TAP noradrenalinniveauet. Denne mekanisme bidrager til den analgetiske effekt, og dette kan være forklaringen på, at TAP er effektivt ved svære smerter til trods for den svage MOR-binding.

TAP metaboliseres overvejende i leveren via multiple uridindifosfatglukoronyltransferaser, som resulterer i inaktive metabolitter [12]. Dette adskiller TAP fra andre opioider som f.eks. morfin, der har aktive metabolitter, som kan akkumuleres og ændre såvel den analgetiske som den bivirkningsmæssige profil [13].

Effekt i prækliniske smertemodeller
Analgesi

TAP har vist effekt på nociceptive, inflammatoriske, viscerale og neuropatiske smerter i forskellige dyremodeller [9, 10]. Forsøg med adrenerg antagonisme viser, at TAPs analgetiske effekt delvist afhænger af denne nonopioide virkning. Den noradrenerge effekt var vigtigst i modeller for kronisk og neuropatisk smerte [10].

Tolerabilitet

30-40% af de patienter, der er i behandling med opioid, kan forventes at lide af mave-tarm-dysfunktion, som bl.a. manifesterer sig som kvalme og forstoppelse, hvilket kan betyde dårlig komplians og ophør med behandlingen [5]. Ved afprøvning i dyremodeller af TAP og morfin for kvalme og forstoppelse sås ti gange mere induktion af opkastning og fem gange mere forstoppelse efter morfinindgift [9].

Fysisk afhængighed

Fysisk afhængighed kan medføre abstinenssymptomer ved behandlingsophør. Ved naloxoninducerede abstinenser hos rotter i kronisk behandling med enten morfin eller TAP fandtes signifikant færre abstinenssymptomer i TAP-gruppen [9].

Kliniske studier

TAP er undersøgt ved både postoperative og kroniske smerter med dosering af lægemidlet i tabletter med normal frigørelse og ved depotformulering.

Postoperative studier

Sikkerheden og effekten af tabletter med normal frigivelse er undersøgt, og resultaterne er publiceret i tre forskellige studier af postoperative smerter. I to studier var der inkluderet patienter efter operation for hallux valgus i en klassisk postoperativ smertemodel. I et studie med denne smertemodel sammenlignede man multiple doser af TAP (50 mg og 100 mg) med oxycodon (OXY) 10 mg og placebo [10]. 100 mg TAP var mere effektivt end 10 mg OXY, mens 50 mg TAP ikke adskilte sig effektmæssigt fra 10 mg OXY. I studiet fandt man ingen signifikant forskel på behandlingsgrupperne mht. forekomst af bivirkninger [10].

I et andet studie med samme patientgruppe sammenlignede man multiple doser (50, 75 og 100 mg) TAP med 15 mg OXY og placebo, administreret hver 4.-5. time i 72 timer postoperativt.

Alle doser af TAP havde ligeværdig effekt med OXY. Også i dette studie sås typiske opioide bivirkninger, men den totale incidens af gastrointestinale bivirkninger var lavere for alle doser af TAP (46%, 46% og 59% for hhv. 50 mg, 75 mg og 100 mg) end for OXY (73%) [10].

Studier med patienter med artrose

TAP med normal udløsning blev afprøvet hos patienter med artrose og stærke smerter i knæ eller hofter. Effekten af 50 mg og 75 mg TAP blev sammenlignet med 10 mg OXY og placebo i en behandlingsperiode på ti dage. I forhold til placebo gav TAP og OXY signifikante og ensartede reduktioner i smerteintensiteten.

Der sås en lavere incidens af kvalme, opkastning og forstoppelse efter behandling med TAP end efter behandling med OXY [10]. Effekten af TAP i depotformulering (200-500 mg/døgn) er ligeledes undersøgt og sammenlignet med OXY i depotformulering (40-100 mg/døgn) og placebo igennem 15 uger hos patienter med knæledsartrose [14]. Her sås, at de to stoffer gav ligeværdig analgesi, men at TAP havde en bedre gastrointestinal bivirkningsprofil bedømt ved incidensen af kvalme, opkast og forstoppelse. I et etårigt studie, hvo r man fulgte patienter, der havde artrose i knæ eller hofter og stærke smerter, fandt man, at TAP havde en vedvarende effekt, og at patienterne forblev på samme dosis [15].

Patienter med lænderygsmerter

I alt 981 patienter med kroniske lænderygsmerter af varierende ætiologi blev behandlet med enten TAP (200-500 mg/døgn) eller OXY (maksimalt 40-100 mg/døgn) i depotformulering eller placebo. De aktive behandlinger var ligeværdige og havde bedre analgetisk effekt end placebo.

Der sås færre gastrointestinale bivirkninger (kvalme, opkastning og forstoppelse) og mindre hudkløe efter TAP-behandling end efter OXY-behandling (Figur 1 ) [16].

Neuropatisk smerte

I et placebokontrolleret studie blev patienter med smertefuld diabetisk polyneuropati behandlet i 15 uger med TAP i depotformulering (200-500 mg/døgn). 62% af patienterne responderede på behandlingen, og disse patienter fik en gennemsnitlig smertelindring på ca. 30% [17]. I dette studie blev livskvaliteten målt med SF-36, et spørgeskema, hvormed man måler personers generelle selvvurderede helbred i otte forskellige dimensioner. Efter TAP-behandling fandt man forbedringer i flere dimensioner (Figur 2 ). Bivirkningsfrekvensen var som i de foregående studier.

Diskussion

I hovedparten af de kliniske studier er TAP blevet sammenlignet med OXY. Generelt sås, at TAP kan titreres til samme smertestillende effekt som OXY. I samtlige afprøvninger sås opioide bivirkninger, men i forhold til OXY fandtes en lavere forekomst af primært gastrointestinale bivirkninger.

Effekten af opioider på MOR er obstipation og andre bivirkninger i mave-tarm-kanalen, og forskellen kan skyldes TAP`s svagere bindingsprofil på MOR. Opioiders emetiske effekt er sandsynligvis også medieret af MOR i kemotriggerzonen i area postrema [18]. Endvidere vides, at serotonin også medierer kvalme. Hypotetisk kunne TAP`s lavere affinitet for MOR og lille serotonerge effekt derfor forklare det lavere emetiske potentiale.

I dyrestudier sås en mindre udvikling af abstinenssymptomer efter indgift af TAP. Det er muligt, at opioidinduceret suppression af den noradrenerge tonus fra locus caeruleus indgår i udviklingen af fysisk afhængighed [19]. Teoretisk kan den lavere MOR-affinitet og bevarelsen af den noradrenerge tonus gennem hæmning af noradrenalins genoptagelsesmekanisme muligvis forklare TAP`s reducerede potentiale til at udvikle fysisk afhængighed. Det må understreges, at dyremodeller for udvikling af fysisk afhængighed kun i ringe grad kan overføres til mennesker, men enkelte af de kliniske studier viser samme tendens [20].

Der er flere forhold, der kunne ønskes belyst, inden man kan konkludere noget om TAPs nytteværdi i klinikken. For det første ville det være interessant at se en sammenligning med morfin, som er førstevalg i klinikken. Morfin har en variabel kinetik og omdannes til aktive metabolitter, dvs. har et mere variabelt respons både mht. effekt og bivirkninger [13]. Det kunne også være interessant at se, om TAP kunne være et alternativ til fentanyl og buprenorfin i plasterformulering. Endelig kunne en sammenligning med kombinationspræparatet oxycodon-naloxon, som netop adresserer effekten af opioider på mave-tarm-kanalen, være interessant. Opioider er ikke førstevalg ved neuropatiske smerter, men TAP har på denne indikation vist bedre effekt end placebo. Der mangler imidlertid sammenlignende studier med allerede dokumenterede aktive kontrolstoffer, før man kan udtale sig mere sikkert om den mulige kliniske nytte af TAP ved neuropatiske smertetilstande.

En stor svaghed ved studierne er, at de alle er firmainitierede, hvorfor der efterlyses kontrollerede undersøgelser udført af uafhængige investigatorer. Selv om TAP har vist sig at være lovende i registeringsstudierne mht. samme effekt som OXY og med en lavere forekomst af bivirkninger, mangler der data fra store fase IV-undersøgelser, før man kan udtale sig om dets placering i behandlingen af den meget heterogene gruppe, som kroniske smertepatienter er.

Camilla Staahl, Grünenthal Denmark ApS, Arne Jacobsens Allé 7, 2300 København S. E-mail: camilla.staahl@grunenthal.com

Antaget: 5. januar 2011

Først på nettet: 25. april 2011

Interessekonflikter: Niels-Henrik Jensen har med godkendelse af Lægemiddelstyrelsen inden for de seneste fem år været rådgiver og/eller underviser for Janssen-Cilag A/S, Nycomed Danmark, norpharma a/s, Pfizer Danmark og Grünenthal.

1. Brennan F, Carr DB, Cousins M. Pain management: a fundamental human right. Anesth Analg 2007;105:205-21.
2. Kalso E, Edwards JE, Moore RA et al. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004;112:372-80.
3. Freynhagen R, Baron R, Gockel U et al. PainDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin 2006;22:1911-20.
4. Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352:1324-34.
5. Kress HG. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009;13:219-30.
6. Trescot AM, Datta S, Lee M et al. Opioid pharmacology. Pain Phys 2008;11: 133-53.
7. Radbruch L, Grond S, Lehmann KA. A risk-benefit assessment of tramadol in the management of pain. Drug Saf 1996;15:8-29.
8. Andrews CM, Krantz MJ, Wedam EF et al. Methadone-induced mortality in the treatment of chronic pain: role of QT prolongation. Cardiol J 2009;16:210-7.
9. Tzschentke TM, De Vry J, Terlinden R et al. Tapentadol HCl. Drugs Fut 2006;31: 1053-61.
10. Wade E, Spruill WJ. Tapentadol hydrochloride: a centrally acting oral anagesic. Clin Ther 2009;31:2804-18.
11. Wilder-Smith CH, Hill L, Osler W et al. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999;44:1107-16.
12. Terlinden R, Kögel BY, Englberger W et al. In vitro and in vivo characterization of tapentadol metabolites. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2010;32:31-8.
13. Lötsch J. Opioid metabolites. J Pain Symptom Manage 2005;29:10-24.
14. Lange B, Kuperwasser B, Okamoto A et al. Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv Ther 2010;27:381-99.
15. Wild JE, Grond S, Kuperwasser B et al. Long-term safety and tolerability of tapentadol ext ended release for the management of chronic low back pain or osteoarthritis pain. Pain Pract 2010;10:416-27.
16. Buynak R, Shapiro DY, Okamoto A et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled Phase III study. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1787-804.
17. Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY et al. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. Curr Med Res Opin 2011;27:151-62.
18. Bhandari P, Bingham S, Andrews PL. The neuropharmacology of loperamide-induced emesis in the ferret: the role of the area postrema, vagus, opiate and 5-HT3 receptors. Neuropharmacology 1992,31:735-42.
19. Aghajanian GK. Tolerance of locus coeruleus neurones to morphine and suppression of withdrawal response by clonidine. Nature 1978;276:186-8.
20. Hale M, Upmalis D, Okamoto A et al. Tolerability of tapentadol immediate release in patients with lower back pain or osteoarthritis over 90 days: a randomized double-blind study. Curr Med Res Opin 2009;25:1095-104.