Content area

|
|

Tarmmikrobiota og depression

Forfatter(e)
Julie Kristine Knudsen1, 2, 3, Zenia Funch Jensen4, 5, Alice Højer Christensen6, Stig Günther6, Lene Nørby Nielsen7, Peter Leutscher1, 2 & Sidse Arnfred4, 5 1) Center for Klinisk Forskning, Regions-hospital Nordjylland 2) Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aalborg Universitet 3) Translational Neuropsychiatry Unit, Aarhus Universitet 4) Psykiatrien Vest, Slagelse, Region Sjælland 5) SUND, Københavns Universitet 6) Aleris-Hamlet, København 7) Fødevareinstituttet, Danmarks Tekniske Universitet Ugeskr Læger 2017;179:V11160854

Der er i øjeblikket stor forskningsinteresse for tarmmikrobiotaens indflydelse på en lang række somatiske og psykiatriske sygdomme. Om end der synes at eksistere en årsagssammenhæng mellem tarmmikrobiota og sygdomsudvikling, er indsigt i de mulige tilgrundliggende ætiologiske mekanismer fortsat begrænset. I gastrointestinal forskning er man så langt, at der med kurativt sigte udføres randomiserede, kontrollerede forsøg med fæcestransplantation (FMT) fra raske personer til patienter, der lider af colitis ulcerosa, morbus Crohn, irritabel tyktarm m.m. [1]. Inden for det psykiatriske felt er der stor fokus på autisme, skizofreni og depression [2]. Tarmens indflydelse på cerebral dysfunktion underbygges af både grundforskning og klinisk forskning, hvorfor det er en nærliggende hypotese, at ubalance i tarmens mikrobiota (dysbiose) er en medvirkende årsag til neuropsykiatriske symptomer.

GUT-BRAIN AXIS

Kommunikationen mellem tarm- og centralnervesystemet i den såkaldte gut-brain axis er tovejs og foregår via autonom, enterisk og neuronal kommunikation. Derudover involveres immunologiske, endokrine og hormonale transmittersystemer (Figur 1). Undersøgelser med den kimfri (KF) musemodel har vist, at kommunikation mellem tarm og hjerne straks efter fødslen er helt essentiel for etableringen af et velfungerende nervesystem. Fuldvoksne KF-mus udvikler en karakteristisk anderledes anatomi i centralnervesystemet end konventionelt opdrættede mus, med bl.a. hypermyelinering af den præfrontale cortex og øget neurogenese i hippocampus. Desuden udvikler KF-mus en distinkt adfærd, der karakteriseres som ængstelig [6]. Musene har et underudviklet enterisk nervesystem og lavere ekspression af tight-junction-proteiner i blod-hjerne-barrieren, hvilket medfører øget permeabilitet over endotelet [4]. Den samlede fejludvikling kan dog genoprettes ved injektion af butyrat, en kortkædet fedtsyre (SCFA) produceret af tarmbakterier [10]. I et sundt tarmsystem er bakterie-epitel-interaktioner stærkt begrænsede på grund af den næsten uigennemtrængelige
slimhindebarriere [9, 11]. Alligevel, og det gør sig
særligt gældende ved dysbiose, påvirker tarmmikrobiota nervesystemet både lokalt i tarmen og i centralnervesystemet via direkte og indirekte mekanismer
(Figur 1).

DYSBIOSE VED PSYKIATRISKE SYGDOMME

Flere hypoteser om sammenhæng mellem tarmmikrobiota og psykiatriske sygdomme er opstået, fordi de samme gut-brain axis-systemer er afvigende ved både dysbiose og psykiatriske lidelser. Der er påvist sammenhænge mellem dysbiose og autisme, skizofreni, anoreksi og angst, for blot at nævne nogle få.

Personer med autismespektrumlidelser har en forhøjet forekomst af mave-tarm-komplikationer i form af mavesmerter og diarré, lavere fækal SCFA og højere koncentration af systemisk interleukin (IL)-1 og IL-6;
et klinisk billede, der er foreneligt med mulig tarmdysbiose. Dertil har børn med autisme en højere forekomst af Ruminococcus torques og Sutterella-arter end raske børn. Dyremodeller af autisme har en lignende bakteriekomposition [12].

Ved anoreksi var dysbiosehypotesen initialt baseret på, at antibiotika gav patienterne øget appetit [13].
En mere biologisk funderet teori er baseret på, at antigener fra Escherichia coli ligner komponenter i mæthedshormonerne leptin og ghrelin, og antistoffer mod E. coli da fejlagtigt binder til disse hormoner. Både
E. coli og autoantistofferne kan trænge over tarmepitelet [13], og det er påvist, at autoantistofferne mod leptin og ghrelin indgår i sult- og mæthedsreguleringen.

Personer med skizofreni lider oftere af kroniske mave-tarm-sygdomme, end baggrundsbefolkningen gør [2]. Allerede i 1950’erne opstod der en hypotese om gut-brain axis i skizofreni, da risikoen for cøliaki er forøget hos patienter med skizofreni. Ved obduktion af patienter med skizofreni er der også påvist en voldsom forekomst af inflammation i mave-tarm-systemet i form af gastritis (50%), enteritis (88%) og kolitis (92%), og indledende studier viser en differentieret tarmmikrobiota [14]. I dyremodeller af skizofreni resulterer behandling med olanzapin (en dopaminantagonist) i
reduceret taksonomisk tarmdiversitet og forhøjede
inflammationsmarkører [2].

KF-mus med ængstelig fænotype har vist sig at få symptomreduktion efter inokulering med Bifidobac-teria [6]. Langvarig, tarmbakterieludløst hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA)-aksestimulering (Figur 1) kan føre til udvikling af angstsymptomer [11], og der spekuleres i bakterieterapi i form af probiotika som behandlingsform for angst på grund af tarmmikrobiotaens mulige indflydelse på følelser og adfærd[15]. Angst er ofte en komorbid lidelse i forbindelse med depression [16], og derfor er der formentlig fællestræk i disse lidelsers sammenhæng med tarmmikrobiota.

TARMMIKROBIOTAPROFILEN HOS
PATIENTER MED DEPRESSION

Der er p.t. publiceret seks deskriptive humane studier, hvor man med varierende resultater har beskrevet ændringer i bakteriesammensætningen hos patienter med depression.

I et norsk studie afdækkede man tarmmikrobiomet hos 37 patienter med depression, og man fandt højere forekomst af Alistipes- og Oscillobacter-genus dog uden signifikant forskel i bakteriediversitet sammenlignet med raske kontrolpersoner. Man kunne dog korrekt klassificere 100% og 97% af hhv. patienter og kontrolpersoner baseret på deres unikke mikrobiotasammensætning [17]. Jiang et al observerede, at tarmmikrobiotadiversiteten var markant højere hos patienter med depression, uanset deres respons på antidepressiv behandling, end hos raske personer. Patienter med behandlingsresistent depression har dog et signifikant
højere niveau af Fusobacteria og Actinobacteria, der i øvrigt korrelerede positivt til patienternes sværhedsgrad af depressive symptomer [18]. En sammenhæng mellem bakteriesammensætningen og depressive symptomer er bekræftet i et tredje studie, hvor analyser viste en tilsvarende forskel mellem personer med depression og raske kontrolpersoner. Her fandt man signifikant større forekomst af bakterieslægterne Prevo-tella, Klebsiella, Streptococcus og familien Clostridium XI hos patienterne med depression [19]. I et fjerde studie fandt man blandt patienter med depression en signifikant lavere forekomst af rækken Bifidobacteria og en tendens mod lavere forekomst af rækken Lactobacilli. Begge disse bakterier benyttes ofte i probiotiske produkter pga. deres formodede sundhedsfremmende egenskaber [20]. De to sidste studier er kombinationsstudier med både kliniske og prækliniske dyreforsøg. Samlet set er der således observeret en anderledes komposition af tarmbakterier hos patienter med depression end hos raske kontrolpersoner, men der er stor variation i, hvilke bakterier det drejer sig om, og der kan derfor ikke på nuværende tidspunkt konkluderes noget fast om mikrobiomet hos patienter med
depression. Dertil kommer, at mikrobiomet ud over bakterier indeholder flere andre mikroorganismer (svampe, parasitter og virus), som også kan tænkes
at spille en patogen rolle.

SAMMENHÆNG MELLEM DYSBIOSE
OG DEPRESSIVE SYMPTOMER

For at undersøge sammenhængen mellem depressive symptomer og tarmens mikrobiota har man set på både etablerede dyremodeller for depression og forsøgsdyrsopstillinger. Symptomer, som er observeret hos personer med depression, forsøges genskabt via FMT til forsøgsdyret, der som følge af transplantationen udvikler en depressivlignende adfærd [21-24]. Her observeres der efterfølgende en tilsvarende lavere mikrobiotadiversitet hos forsøgsdyret, som det er tilfældet for de depressive donorpatienter, samt over- og underrepræsentation af bestemte arter af bakterier [22], hvilket er i modstrid med resultaterne i et tidligere studie [18]. Endvidere er det observeret, at forsøgsdyrene efter FMT udvikler forhøjet niveau af C-reaktivt protein [23], hvilket også ses hos patienter, som har depression [24] og ligeledes har højere niveauer af immunglobulin (Ig)A og IgM rettet mod endotoksin, end raske personer har [25]. Denne kombination af fund underbygger, at der kan være en øget translokation af f.eks. gramnegative Enterobacteriaceae [2] og andre bakterielle produkter over tarmepitelet til blodet hos personer med depression (Figur 1). I en forsøgsdyrsmodel af depression ser man øget permeabilitet af tarmepitelet pga. et reduceret antal tight-junction-proteiner, hvilket kan forårsages af øget niveau af cirkulerende endotoksin [26]. Endvidere har man kunnet fremprovokere depressive symptomer hos raske personer ved indsprøjtning af endotoksin [27].

I både humane studier og forsøgsdyrsstudier af depression har man fundet, at leukocytbinding af endotoksin er associeret med subklinisk systemisk inflammation [9], udtrykt ved øget IL-1β, IL-6 og tumor-
nekrosefaktor (TNF)-α-koncentration i plasma [23, 25]. Cytokinerne genererer en forskydning af immunprofilen fra regulerende antiinflammatorisk til proinflammatorisk respons [17], hvilket også kan fremprovokeres af et forhøjet SCFA-niveau i blodbanen [21]. Den forskudte immunprofil kan desuden påvirke hjernestammens serotonerge neuroner, der indgår i den patofysiologiske udvikling af depression [9]. Hos personer med depression er der observeret øget TNF-α-koncentration i den dorsolaterale præfrontale cortex, og højere koncentration af TNF-α og IL-6 kan cerebralt stimulere kortisolfrigivelse via HPA-aksen [24]. HPA-aksen er hyperaktiv hos personer med depression [22], og hyperaktiviteten korrelerer med sænket kognitiv funktion, mens kortisolstimulering af T-cellepopula-tionen kan føre til sekretion af neuropeptider [11]. Hos 50% af personerne med depression reduceres kortisolniveauet til normalkoncentrationen under medicinsk antidepressiv behandling [16, 24].

DISKUSSION

Overordnet tyder undersøgelserne på, at der er en anderledes tarmmikrobiota og en ændret immunprofil hos patienter med depression end hos personer uden depression. Størstedelen af studierne er desværre baseret på dyrestudier, og 85% af de tarmbakteriegenera, der findes i mus, eksisterer ikke hos mennesker, og da anatomi og mikrobiota er forskellige hos menneske og gnaver [28], kan det diskuteres, om de adfærdsændringer, der er observeret i dyremodeller, er en manifestation af de psykiatriske lidelser, der studeres.

Konklusionerne i de seks patientstudier er vidt forskellige, og metodikken varierer meget. Et enkelt er et tværsnitsassociationsstudie, mens der i andre opsamles prøver af flere omgange. Intet studie havde en patientpopulation over 58, og nogle studier inkluderede både patienter, som responderede, og patienter, som ikke
responderede på medicinsk behandling. I tre studier varierede behandlingen mellem ingen behandling, selektive serotoningenoptagelseshæmmere, tricykliske antidepressiva, benzodiazepiner og antipsykotika, mens man i et enkelt studie ikke oplyste noget om behandling [17-20, 22]. Graden af heterogenitet såsom uoverensstemmelse i konklusionen af diversitet hos patienter med depression gør det svært at konkludere
noget om tarmmikrobiotas indflydelse på depression, ligesom det er uafklaret, om de afvigende fund har nogen kausal sammenhæng med udviklingen af eller vedligeholdelsen af depression. Det kan midlertidigt skyldes en anden systematisk sammenhæng, såsom ændret diæt og/eller aktivitetsniveau i forbindelse med depression eller at medicinsk antidepressiv terapi har en vis antimikrobiel effekt [29]. I et fremtidigt studie kan det derfor være oplagt se på, om medicinsk behandling af depression fører til langsigtede ændringer af tarmmikrobiotaen.

I nye behandlingsstrategier for psykiatriske lidelser inklusive depression er man begyndt at inddrage bakterieterapi, hvilket er tydeligt ud fra det antal interventionsstudier, der er registreret på www.clinicaltrials.gov, og som omfatter kostændringer, probiotika, antibiotika og FMT. Betegnelsen psychomicrobiota findes hyppigt i nyere videnskabelige publikationer [7], og der akkumuleres mere og mere evidens for effekten af probiotika på cerebrale neurotransmittere [30] og human adfærd [15].

Litteraturgennemgangen underbygger nødvendigheden af flere dybdegående studier både i henseende til grundforskning og inden for kliniske forsøg. I de kliniske forsøg er der et behov for ensartethed i kriterierne for patientinklusion, større patientpopulationer og gentagne fæcesopsamlinger for at kontrollere for daglig variation i bakteriekompositionen. Der er klart grundlag for at fortsætte den psykiatriske mikrobiotaforskning.

Korrespondance: Sidse Arnfred. E-mail: sidar@regionsjaelland.dk

Antaget: 29. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. november 2017

Interessekonflikter:

Reference: 
Ugeskr Læger 2017;179:V11160854
Blad nummer: 
Sidetal: 
2-5
Gut microbiota and depressive symptoms
The gut microbiota is believed to affect a wide variety of mental disorders, including depression. The hypothesis involves bacterial signalling to the host through metabolic, endocrinal, immunologic and neuronal pathways. Few studies of patients with depression have shown altered microbiota profiles and increased levels of systemic endotoxin, which can be detected by leucocytes and result in expression of cytokines. Studies performed so far have lacked statistical power and provide no causal explanation for the gut-brain hypothesis. Further research into the matter is certainly warranted.

LITTERATUR

  1. Reinisch W. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease. Dig Dis 2017;35:123-6.

  2. Sherwin E, Sandhu KV, Dinan TG et al. May the force be with you: the light and dark sides of the microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatry. CNS Drugs 2016;30:1019-41.

  3. Principi N, Esposito S. Gut microbiota and central nervous system development. J Infect 2016;73:536-46.

  4. Mu C, Yang Y, Zhu W. Gut microbiota: the brain peacekeeper. Front
    Microbiol 2016;7:345.

  5. Yang NJ, Chiu IM. Bacterial signaling to the nervous system through toxins and metabolites. J Mol Biol 2017;429:587-605.

  6. Schroeder BO, Backhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat Med 2016;22:1079-89.

  7. Fond G, Boukouaci W, Chevalier G et al. The "psychomicrobiotic": targeting microbiota in major psychiatric disorders: a systematic review. Pathol Biol (Paris) 2015;63:35-42.

  8. Wells JM, Brummer RJ, Derrien M et al. Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017:312:G171-G193.

  9. Dinan TG, Cryan JF. Microbes, immunity, and behavior: psychoneuroimmunology meets the microbiome. Neuropsychopharmacology 2017;
    42:178-92.

  10. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH et al. The central nervous system and the gut microbiome. Cell 2016;167:915-32.

  11. Maranduba CM, de Castro SB, de Souza GT et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune system and neuroimmune system: impact on the host health and homeostasis. J Immunol Res 2015;2015:
    931574.

  12. Li Q, Zhou JM. The microbiota-gut-brain axis and its potential therapeutic role in autism spectrum disorder. Neuroscience 2016;324:
    131-9.

  13. Gorwood P, Blanchet-Collet C, Chartrel N et al. New insights in anorexia nervosa. Front Neurosci 2016;10:256.

  14. Severance EG, Yolken RH, Eaton WW. Autoimmune diseases, gastrointestinal disorders and the microbiome in schizophrenia: more than a gut feeling. Schizophr Res 2016;176:23-35.

  15. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 2013;144:1394-401.

  16. Otte C, Gold SM, Penninx BW et al. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16065.

  17. Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil 2014;26:1155-62.

  18. Jiang H, Ling Z, Zhang Y et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun 2015;
    48:186-94.

  19. Lin P, Ding B, Feng C et al. Prevotella and Klebsiella proportions in fecal microbial communities are potential characteristic parameters for patients with major depressive disorder. J Affect Disord 2017;207:300-4.

  20. Aizawa E, Tsuji H, Asahara T et al. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J Affect Disord 2016;202:254-7.

  21. Jones RM. The influence of the gut microbiota on host physiology: in pursuit of mechanisms. Yale J Biol Med 2016;89:285-97.

  22. Zheng P, Zeng B, Zhou C et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host‘s metabolism. Mol Psychiatry 2016;21:786-96.

  23. Kelly JR, Borre Y, O‘Brien C et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res 2016;82:109-18.

  24. Furtado M, Katzman MA. Examining the role of neuroinflammation in major depression. Psychiatry Res 2015;229:27-36.

  25. Maes M, Kubera M, Leunis JC et al. Increased IgA and IgM responses against gut commensals in chronic depression: further evidence for increased bacterial translocation or leaky gut. J Affect Disord 2012;
    141:55-62.

  26. Martin-Hernandez D, Caso JR, Bris AG et al. Bacterial translocation affects intracellular neuroinflammatory pathways in a depression-like model in rats. Neuropharmacology 2016;103:122-33.

  27. Grigoleit JS, Kullmann JS, Wolf OT et al. Dose-dependent effects of
    endotoxin on neurobehavioral functions in humans. PLoS One 2011;6:
    e28330.

  28. Nguyen TL, Vieira-Silva S, Liston A et al. How informative is the mouse for human gut microbiota research? Dis Model Mech 2015;8:1-16.

  29. Macedo D, Filho AJ, Soares de Sousa CN et al. Antidepressants, antimicrobials or both? J Affect Disord 2017;208:22-32.

  30. Janik R, Thomason LA, Stanisz AM et al. Magnetic resonance spectroscopy reveals oral Lactobacillus promotion of increases in brain GABA, N-acetyl aspartate and glutamate. Neuroimage 2016;125:988-95.

Right side

af Cecilie Hviid Christiansen | 07/07
2 kommentarer
af Kristian Mielke-Christensen | 06/07
5 kommentarer
af Bodil Thordis Lyngholm | 03/07
6 kommentarer
af Anette Bygum | 02/07
1 Kommentar
af Ejnar Skytte Ankersen | 02/07
1 Kommentar
af Hanne Madsen | 01/07
1 Kommentar
af Jan Henrik Værnet | 01/07
1 Kommentar
af Simon Wehner Fage | 01/07
4 kommentarer