Terapeutisk cancervaccination mod hæmatologisk cancer

Cancerimmunterapi er en fællesbetegnelse for behandlingsformer, hvor formålet er at stimulere immunsystemet til at genkende og dræbe kræftceller [1], og anvendes bl.a. til behandling af hæmatologisk cancer, heraf især til lymfoide hæmatologiske cancerformer [2]. En cancerimmunterapeutisk modalitet, der endnu ikke har vundet indpas i klinikken, er terapeutisk cancervaccination. En større viden om samspillet mellem kræft og immunsystemet har nu medført en øget forståelse af, hvorledes vaccinationsbehandling kan optimeres, og prækliniske data tyder på, at terapeutisk cancervaccination kan have en lovende fremtid til behandling af hæmatologisk cancer. Med denne artikel gives først en kort historisk gennemgang af terapeutisk cancervaccination, hvorefter virkningsmekanismen for vaccination gennemgås. Dernæst gennemgås eksempler på vigtige vaccinationsstudier i hæmatologisk kræft, og sluttelig diskuteres forskellige måder, hvorpå terapeutisk cancervaccination kan optimeres.

TERAPEUTISK CANCERVACCINATION I ET HISTORISK PERSPEKTIV

Idéen om at inducere et tumorspecifikt immunrespons ved hjælp af vaccination er ikke ny, idet den amerikanske læge William B. Coley i slutningen af det 19. århundrede injicerede sarkompatienter med bakterieekstrakter [3]. Den kliniske effekt, der kun sås hos få patienter, blev tilskrevet en stimulering af immunsystemet. I første halvdel af det 20. århundrede gennemførtes talrige forsøg, alle med ringe klinisk effekt, hvor patienter blev injiceret med autologe tumorceller, idet man antog, at sådanne vacciner, ligesom vacciner rettet mod patogener, ville inducere et vaccinespecifikt immunrespons [4]. Imidlertid er det først inden for de seneste 30 år, at vores viden om immunsystemet og kræft er blevet så stor, at det har været muligt at optimere og designe meningsfulde kliniske vaccinationsforsøg.

VIRKNINGSMEKANISMEN VED TERAPEUTISK CANCERVACCINATION

Effekten af terapeutisk cancervaccination beror på et effektivt tumorspecifikt T-cellerespons, hvor tumorreaktive T-celler kan genkende og eliminere tumorceller [5]. Denne genkendelse beror på T-cellernes evne til at overvåge, hvilke proteiner organismens celler producerer (Figur 1). Talrige eksperimentelle studier har vist, at T-celler kan genkende kræftceller, og målet med terapeutisk cancervaccination er således at forstærke denne genkendelse og inducere tumorcelledrab. Dette opnås ved at lade antigenpræsenterende celler (APC) – primært dendritiske celler – præsentere tumorantigen på overfladen af humant leukocytantigen (HLA)-I og HLA-II for derved at inducere et immunrespons mod disse tumorantigener. Der eksisterer talrige former for terapeutiske cancervacciner, men i den mest enkle form, peptidvaccination, injiceres en epitop i form af et eller flere peptider subkutant sammen med en adjuvans. Dette stimulerer immunsystemet til at rejse et immunrespons mod den injicerede epitop (Figur 2). T-celler genkender tumorceller ved, at sidstnævnte udstiller antigen på HLA-I/II-komplekser, og det er disse antigener, der ønskes rejst et immunrespons mod ved vaccination. Overordnet set er der to klasser tumorantigener: de tumorassocierede antigener (TAA) og de tumorspecifikke antigener (TSA). TAA udtrykkes af både tumorceller og raske celler, hvorimod TSA udelukkende udtrykkes af tumorceller [6]. Hver klasse tumorantigen har således fordele og ulemper, som bør tages i betragtning, når et antigen udvælges som mål for terapeutisk cancervaccination (Tabel 1).

TERAPEUTISKE CANCERVACCINER TIL HÆMATOLOGISK CANCER

Flere vacciner til behandling af hæmatologisk cancer er testet i fase 3, men alle er fejlet indtil videre. I tre fase 3-antiidiotype vaccinationsstudier (vaccination mod B-cellereceptorens variable del) med patienter med follikulært lymfom fandt man ingen forskel i klinisk effekt mellem vaccinationsgruppen og placebogruppen. En subgruppeanalyse viste dog, at patienter med et immunrespons mod vaccinen havde signifikant længere progressionsfri overlevelse end patienter uden immunrespons [7]. I et fase 2-forsøg med patienter med myelomatose blev autologe dendritiske celler fusioneret med autologe myelomceller. Fusionscellerne blev administreret efter autolog stamcelletransplantation, hvilket resulterede i, at 78% af patienterne opnåede mindst et meget godt partielt respons (VGPR) [8], hvilket imidlertid ikke adskiller sig meget fra resultaterne hos mængden af danske patienter, der opnår mindst VGPR efter autolog stamcelletransplantation [9]. Vaccination med fusionsceller er også testet hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML). Af disse var 71% i komplet remission efter en medianopfølgningstid på 57 måneder [10], hvilket synes at være imponerende, idet 60-månedersoverlevelsen for patienter, der har AML og er under 60 år, er 50,4% i Danmark [11]. Flere peptidvacciner med især epitoper fra cancer germ line-antigener (CGA) er afprøvet hos patienter med AML eller myelodysplastisk syndrom, og i flere studier var et immunrespons mod vaccinationsepitopen en prædiktor for længere overlevelse [12, 13]. Et vaccinationsstudie i AML viste, at vaccination kan anvendes som vedligeholdelsesbehandling til at holde tumorbyrden nede hos patienter med komplet respons. Ydermere blev tre patienter kureret for AML efter adskillige års vaccination [14]. Ingen vaccinationsforsøg er endnu gennemført hos patienter med kronisk myeloproliferativ neoplasi (MPN), men på Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) testes peptidvaccination med en muteret calreticulin (CALR)-epitop hos patienter med CALR-muteret MPN (NCT03566446) [15].

OPTIMERING AF CANCERVACCINATION VED ØGET ANTIGENSTIMULERING

Der er fortsat et muligt potentiale til at forbedre den kliniske effekt af vaccination mod hæmatologisk cancer. En sådan forbedring kan muligvis opnås ved at øge antigenpræsentationen af kræftcellerne eller øge præsentationen af tumorantigener på overfladen af APC. Netop nedsat antigenpræsentation ses hyppigt som en måde, hvorpå tumorceller kan omgå genkendelse af immunsystemet [16]. Det er påvist, at behandling med interferon-alfa (IFN-α) opregulerer antigenpræsentationen hos kræftcellerne [5]. Kombineret med de yderligere immunstimulerende effekter ved anvendelse af IFN-α, såsom øget aktivering og differentiering af både T-celler og dendritiske celler [17], er der derfor et stort potentiale i at kombinere cancervaccination med IFN-α [5]. En anden mulig behandling er at kombinere vaccination mod CGA med hypometylerende behandling (HMB) såsom 5’-azacytidin. HMB opregulerer tumorcellernes udtryk af CGA [18, 19] og øger mængden af CGA-specifikke T-celler [20]. Således vil HMB øge præsentationen af netop de epitoper, som man ønsker at vaccinere imod. En kombination af CGA-vaccination med samtidig HMB er netop afprøvet på Herlev Hospital (NCT02750995). En tredje måde, hvorpå antigenstimulering af T-celler øges, kan være inducering af immunogen celledød. Ved immunogen celledød, der induceres af stråleterapi og visse kemoterapeutika [21], opregulerer den døende celle profagocytiske receptorer på plasmamembranen, hvilket stimulerer APC til at fagocytere tumorcellerne, hvorefter TAA og TSA processeres og præsenteres på overfladen af APC, som dermed kan initiere et immunrespons. En relativt ny vaccinationsmetode er såkaldte personaliserede cancervacciner. Ved denne metode analyseres tumorvævet for somatiske mutationer, og de TAA og TSA, der dannes af de somatiske mutationer i tumorvævet, bliver analyseret in silico for deres bindingsaffinitet til HLA-I og HLA-II. Epitoper, der har en høj bindingsaffinitet og dermed med en vis sandsynlighed er immunogene, syntetiseres til peptider og administreres som vaccine til patienten i håb om at inducere et tumorspecifikt immunrespons [22]. Talrige kliniske forsøg med sådanne personaliserede vacciner afprøves i kliniske forsøg med hæmatologiske patienter, men ingen har endnu afrapporteret data.

TARGETERING AF IMMUNHÆMMENDE MEKANISMER TIL ØGNING AF EFFEKTEN AF CANCERVACCINER

Ud fra de flotte kliniske resultater, som immuncheckpointhæmmere har genereret især inden for behandlingen af solide tumorer, er det oplagt at kombinere terapeutisk cancervaccination med immuncheckpointhæmmere, som virker ved at blokere immunsystemets regulatoriske mekanismer, og således øger immunsystemets reaktivitet mod tumorceller. I en kombinationsbehandling vil vaccinen aktivere et tumorspecifikt immunrespons, som pga. samtidig behandling med immun-checkpointhæmmere ikke supprimeres af tumorcellerne eller af regulatoriske celler i tumormikromiljøet. Det er velbeskrevet, at både tumorceller og immunceller i tumormikromiljøet virker immunsupprimerende ved f.eks. at udskille forskellige enzymer eller ved at udtrykke immunregulerende overfladeproteiner såsom programmed cell death-ligand(PD-L)-1 og PD-L2 [23]. Prækliniske data tyder på, at terapeutisk cancervaccination mod sådanne regulatoriske mekanismer (Figur 3) kan inducere et såkaldt antiregulatorisk T-cellerespons, hvor de regulatoriske celler i tumorvævet dræbes af specifikke T-celler, hvilket nedsætter graden af immunregulering i tumoren [24, 25]. På CCIT-DK afprøves for nuværende klinisk vaccination mod det vigtige immunregulerende overfladeprotein PD-L1 hos patienter med myelomatose (NCT03042793), og hos patienter med follikulært lymfom afprøves kombinationsvaccine mod både PD-L1 og PD-L2 (NCT03381768).

VACCINATION AF PATIENTER MED HØJ RISIKO FOR UDVIKLING AF HÆMATOLOGISK CANCER

Overordnet set har terapeutisk cancervaccination vist størst effekt hos patienter med lav sygdomsbyrde. Dette skyldes sandsynligvis, at canceren hos patienter med høj tumorbyrde er i stand til at hæmme immunsystemet. Derfor giver det i høj grad mening at vaccinere hæmatologiske patienter, når de er bragt i så dyb en remission som muligt. En anden mulighed er at vaccinere patienter, inden de udvikler manifest cancer. Studier med patienter med forstadier til solide kræftformer, såsom vulvær intraepitelial neoplasi, har vist, at terapeutisk cancervaccination i disse tidlige kræftstadier kan eliminere de maligne forstadier [26]. Adskillige hæmatologiske cancerformer har et præmalignt stadie; for kronisk lymfatisk leukæmi er det monoklonal B-celle-lymfocytose, for myelomatose er det monoklonal gammopati af ukendt betydning og såkaldt ulmende myelomatose. Samtidig har befolkningsundersøgelser vist, at en del af den raske baggrundsbefolkning har genmutationer, der er sammenfaldende med de mutationer, der hyppigt ses ved myeloid cancer, og at disse raske bærere rent faktisk har øget risiko for at udvikle netop myeloid cancer [27, 28]. En sandsynlig forklaring på eksistensen af sådanne præmaligne tilstande er, at immunsystemet kan holde de transformerede celler i skak og forhindre udviklingen af manifest malign sygdom. Set i relation til teorien om cancer immun-editing [29, 30] befinder disse præmaligne tilstande sig i editing-stadiet, hvor kræftcellerne og immunsystemet indgår i et komplekst samspil. En gruppe af disse bærere af en præmalign tilstand vil efter en periode opleve et immun-escape, hvor tumorcellerne omgår immunmedieret kontrol med efterfølgende udvikling af dissemineret malign sygdom (Figur 4). En mulig måde, hvorpå dette escape kan undgås, eller hvor immunsystemet sågar kan eliminere den præmaligne tilstand, vil være ved hjælp af cancervaccination. For at afprøve det kliniske potentiale for vaccination i det tidligste sygdomsstadie er der på CCIT-DK iværksat et klinisk fase 2-vaccinationsforsøg med en PD-L1-deriveret epitop, som testes hos patienter med ulmende myelomatose (NCT03850522).

KONKLUSION

Det kliniske potentiale for terapeutisk cancervaccination til patienter med hæmatologisk cancer mangler endnu at blive afklaret. Terapeutisk cancervaccination egner sig bedst til patienter med lav sygdomsbyrde eller som del af en kombinationsbehandling. En bedre forståelse af kræftcellernes og immunsystemets biologi, og hvorledes forskellige behandlingsmodaliteter kan anvendes til at manipulere begge, vil i fremtiden skabe bedre og mere målrettede terapeutiske cancervaccinationer til behandling af hæmatologisk kræft.

KORRESPONDENCE: Morten Orebo Holmström.

E-mail: holmeren1@yahoo.dk

ANTAGET: 20. august 2019

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 14. oktober 2019

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSE: Stine Emilie Weis-Banke takkes for at være figurant på Figur 3.

LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk