Terapeutisk stofmåling af β-laktamantibiotika

Bakterielle infektioner er en af de førende årsager til sygelighed og død [1-3]. β-laktamantibiotika er hjørnestenen i behandlingen af disse infektioner, hvor de mest anvendte β-laktamantibiotika er penicilliner og derivater heraf, cefalosporiner og carbapenemer (Tabel 1). Manglende viden om koncentrationen af β-laktamantibiotika kan føre til suboptimal behandling ved underdosering og til bivirkninger ved overdosering.

FARMAKOKINETIK AF β-LAKTAMANTIBIOTIKA

De farmakokinetiske egenskaber af et antimikrobielt lægemiddel er afhængige af absorption, distribution og eliminering af lægemidlet [4]. β-laktamantibiotika absorberes i varierende grad fra mave-tarm-kanalen. Absorptionen af carbapenemer og tredjegenerationscefalosporiner er ubetydelig, mens > 90% af amoxicillin, ca. 60% af phenoxymethylpenicillin, 50-70% af dicloxacillin og 30-40% af cefuroxim optages. I plasma cirkulerer β-laktamantibiotika frit eller bundet til proteiner, hvor kun den frie fraktion er virksom. Den frie koncentration definerer et antibiotikums drabseffekt. Proteinbindingen varierer, f.eks. er proteinbindingen for ampicillin 10-20%, for benzylpenicillin 40-60% og for ceftriaxon 85-95% (Tabel 1). β-laktamantibiotika udskilles overvejende uomdannet gennem nyrerne, men andelen af udskilt stof varierer fra 20% til > 90%. Den resterende del metaboliseres i leveren og udskilles – omdannet eller uomdannet – gennem galden til mave-tarm-kanalen.

FARMAKODYNAMIK AF β-LAKTAMANTIBIOTIKA

For β-laktamantibiotika relaterer farmakodynamikken sig til stoffets effekt på den bakterie, som stoffet er rettet mod [4]. β-laktamantibiotika er bakteriocide, idet de ved at binde sig til proteiner i cellemembranen forhindrer tværbinding af peptidoglycanlagene, så cellevæggen bliver ustabil og bakterien går til grunde. De fleste β-laktamantibiotika har deres største baktericide effekt ved 2-4 gange minimum inhibitory concentration (MIC)-værdien, og der opnås ikke yderligere effekt ved at øge antibiotikakoncentrationen [5]. Effekten af β-laktamantibiotika på drab af bakterier er tidsafhængig og relateret til tiden (T), hvor koncentrationen af det frie og ubundne antibiotikum i plasma ligger over MIC over for en given bakterie (% fT > MIC) (Figur 1). % fT > MIC er den vigtigste parameter for et β-laktamantibiotikum [4]. Data fra in vitro-forsøg og dyreeksperimentelle forsøg har vist, at % fT > MIC på 40-70% er nødvendig for baktericid effekt. Kliniske data bekræfter, at det er nødvendigt at have ~ 50% fT > MIC, men muligvis op til 100% fT > MIC for kritisk syge patienter [6, 7].

FARMAKOKINETIK OG -DYNAMIK AF β-LAKTAMANTIBIOTIKA VED INFEKTIONER

Standarddoseringer er baseret på ekstrapolationer fra laboratorieforsøg og dyreeksperimentelle forsøg samt data fra fase I-studier med overvejende raske personer. Imidlertid ændrer famakokinetikken sig ved infektion, f.eks. er sepsis karakteriseret ved en hyperdynamisk tilstand, der dels øger det fysiologiske fordelingsvolumen og dels øger udskillelsen gennem nyrerne. Begge er faktorer, som kan føre til lavere plasmakoncentrationer af antibiotika [8-11]. Kapillærlækage ved sepsis er ledsaget af hypoalbuminæmi. Omvendt vil organdysfunktion nedsætte elimineringen og føre til høje koncentrationer og en øget risiko for bivirkninger. Strategier baseret på farmakokinetik og -dynamik (PK/PD)-data er foreslået som en metode til optimering af eksponeringen af antibiotika hos kritisk syge.

I en prospektiv belgisk undersøgelse af patienter med alvorlig sepsis eller septisk chok undersøgte man serumkoncentrationen efter den første dosis [12]. Man fandt, at koncentrationen varierede betydeligt og ofte førte til underdosering med det kliniske breakpoint for Pseudomonas aeruginosa defineret ved European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing som reference [13]; for meropenem opnåede man fT > 4 × MIC i 57% af doseringsintervallet, for ceftazidim i 45% af doseringsintervallet og for piperacillin i 33% af doseringsintervallet. I et andet studie fandt man, at koncentrationer på 100% fT> MIC var forbundet med et bedre klinisk forløb end behandling med standarddosisregimer [14]. I et dansk studie med patienter med septisk chok fandt man, at plasmakoncentrationen af piperacillin varierede betydeligt og korrelerede med nyrefunktionen, således at patienter med nedsat nyrefunktion havde større sandsynlighed for at opnå 50% fT> 4 × MIC eller 100% fT> MIC end patienter med normal nyrefunktion [15]. En dosering af piperacillin/tazobactam hver ottende time sammenlignet med hver sjette time førte til subterapeutiske koncentrationer [16]. Farmakokinetisk simulering af alternative doseringer viste, at enten en afkortning af doseringsintervallet eller en forlænget infusion ville øge sandsynligheden for terapeutiske niveauer af piperacillin (50% fT> 4 × MIC eller 100% fT> MIC). Gruppen påviste desuden, at der var stor sandsynlighed for, at β-laktamantibiotika som f.eks. benzylpenicillin, når det doseredes med kort interval, havde stofkoncentrationer i terapeutisk interval [17]. I en undersøgelse med kritisk syge fandt man, at en dosisøgning for at opnå 100% fT> MIC eller 50% fT> 4 × MIC var indiceret hos hhv. hver tredje og to ud af tre [18]. Dosisreduktion var indiceret hos knap hver femte for at nedbringe koncentration til < 100% fT> 10 × MIC. Denne grænseværdi (100% fT > 10 × MIC) blev arbitrært valgt i studiet til dosisreduktion som indikation for en eksponering, idet en øget terapeutisk værdi var tvivlsom, mens der omvendt ville være en risiko for toksiske bivirkninger. β-laktamantibiotika med høj proteinbinding (benzylpenicillin og ceftriaxon) havde højere sandsynlighed for at være i niveau, hvilket kan skyldes et lavere MIC-mål og mindre proteinbinding pga. hypoalbuminæmi hos de kritisk syge. I en undersøgelse af kritisk syge med bakteriæmi fandt man, at et forhold mellem dalværdien (fC_min) og MIC sv.t. fC_min/MIC > 1,3 var forbundet med både en større sandsynlighed for at fuldføre den ordinerede behandling uden ændringer og en mindre sandsynlighed for genordination af antibiotika efter ophør [19]. Infektioner som f.eks. ostemyelitis, prostatitis, meningitis og abscesser er forbundet med variabel penetrans af et antibiotikum. Det er uvist, om et antibiotikums serumværdi korrelerer lineært med koncentrationen i f.eks. knogler, centralnervesystem og kirtler, eller om måling af antibiotikakoncentrationen i f.eks. en absces har klinisk værdi. Forskning på det område mangler.

TERAPEUTISK STOFMONITORERING

En simpel PubMed-søgning viste, at der ikke er gennemført randomiserede, kontrollerede studier eller publiceret systematiske oversigter, hvor man har undersøgt effekten af β-laktamterapeutisk stofmonitorering (TDM) i klinisk praksis.

I to oversigtsartikler vurderede man, at kun 30 hospitaler i hele verden tilbød β-laktamantibiotika-TDM rutinemæssigt, og at de anvendte metoder var heterogene [6, 7].

Man har længe bestemt serumværdier af aminoglykosider pga. et snævert terapeutisk interval. Her er svartiderne korte (< 1 time) for immunassays for både aminoglykosider og glykopeptider. Der er enkelte immunoassays til sporing af β-laktamantibiotika, men de er udviklet til at måle i mælk [20]. Måling af β-laktamantibiotika er vanskeligere og mere tidskrævende end måling af aminoglykosider, da man først må fjerne det proteinbundne antibiotikum for at kvantificere den frie fraktion af stofferne. Stabiliteten af nogle β-laktamantibiotika i plasma, laboratoriekontroller og kalibratorer er begrænset. For eksempel er halveringstiden af meropenem 42 timer i humant plasma ved stuetemperatur, hvilket svarer til et tab af meropenem på 7% over fire timer [21]. Det stiller krav til tid fra prøvetagning til analyse, ligesom prøven bør køles indtil analyse. Metoderne til måling af β-laktamantibiotika er baseret på filtrering til fjernelse af plasmaproteiner, og dermed den bundne fraktion af β-laktamantibiotika, efterfulgt af kromatografi til separation af stofferne i prøvematerialet. Detektion sker ved ultraviolet lys eller massespektrometri. Flere af disse metoder måler simultant op til 15 antibiotika [20]. Kvalitetskontrol er udfordret af vanskeligheder med at skaffe internt og eksternt kontrolmateriale. Laboratorierne har i stedet udviklet egne metoder, som ofte er heterogene og sjældent er kvalitetskontrolleret af uafhængige laboratorier [6].

Tidspunktet for prøvetagning afhænger af, hvilket PK/PD-mål man stiler efter at opnå. Ved et mål svarende til 50 % fT > MIC bør prøven tages midtvejs i doseringsintervallet (efter 50% af tiden). Ved et mål svarende til 100 % fT > MIC tages en dalværdi før næste antibiotikaindgift. Ved kendskab til MIC for den pågældende bakterie, vil man kunne afgøre, om en given patient opnår PK/PD-målet ved hjælp af denne ene koncentrationsmåling.

Matematiske populations-PK-modeller bruges til at simulere forskellige doseringsscenarier samt administrationsmåder [22-24]. Modellen skal være baseret på en repræsentativ population, dvs. at en model baseret på data fra raske personer ikke vil kunne anvendes til dosering hos patienter.

Doseringsprogrammer, der bygger på Bayesian-modeller synes at have størst prædiktiv værdi, idet de kombinerer data fra en PK-populationsmodel med farmakokinetiske data fra den enkelte patient. Et studie af værdien af TDM baseret på en Bayesian-model hos kritisk syge patienter er undervejs [25].

DISKUSSION OG KONKLUSION

Antibiotikakoncentrationsmåling har været benyttet i årtier til dosering af aminoglykosider og glykopeptider. I de senere år har undersøgelser vist, at doseringen af β-laktamantibiotika ofte er uhensigtsmæssig med hensyn til både ønskede og uønskede virkninger. En metode til at forbedre doseringen af β-laktam bygger på antibiotikakoncentrationsmåling, såkaldt TDM, til at estimere det optimale forhold mellem PK og PD. TDM er gradvist ved at vinde indpas på selekterede hospitaler. Imidlertid mangler der et evidensgrundlag bygget på klinisk kontrollerede studier, som viser, at TDM bibringer en klinisk fordel i form af forbedret behandling med bedre overlevelse, færre bivirkninger, kortere behandlingstid, færre indlæggelsesdage eller bedre forbrug af ressourcer.

Områder, hvor TDM kunne være en fordel, er ved kritisk sygdom, overvægt, nedsat nyrefunktion og hos ældre, hvor både den normale fysiologi og patofysiologi kan føre til ændringer i absorption, fordeling og eliminering af et lægemiddel. TDM kan også sikre, at β-laktameksponeringen er tilstrækkelig ved overgang til peroral konsolideringsbehandling ved f.eks. knogleinfektioner og endokarditis.

Før effekten af TDM kan undersøges i klinisk kontrollerede forsøg, er der et behov for at standardisere metoderne mellem laboratorier og sikre, at stofkoncentrationsmålingerne er valide og reproducerbare. For at nå dertil må der udvikles eksterne kvalitetskontrolforanstaltninger af dels de anvendte laboratorieteknikker, og dels af den software, som benyttes til estimering af PK/PD-parametre. Hurtigmetoder til følsomhedsbestemmelse af bakterier, dvs. svar inden for timer, er under udvikling og vil yderligere styrke potentialet for TDM.

På nuværende tidspunkt er der mangel på tilstrækkelig videnskabelig evidens til at tilbyde rutinemæssig TDM, ligesom der er aktuelle praktiske, laboratoriemæssige og økonomiske udfordringer ved at benytte TDM. Vi foreslår, at der i et protokolleret design tilbydes TDM i et tæt samarbejde mellem infektionsmedicin, intensiv terapi, klinisk biokemi og klinisk mikrobiologi med henblik på at skabe de nødvendige erfaringer og at etablere det optimale måletidspunkt, stofkoncentration og de kliniske endepunkter, som vil være relevante at undersøge i et klinisk kontrolleret forsøg. TDM har potentialet til både at forbedre behandlingen af patienter med livstruende infektioner og at styrke grundlaget for en rationel anvendelse af β-laktamantibiotika.

KORRESPONDANCE: Thomas Benfield. E-mail: tlb@dadlnet.dk
ANTAGET: 18. august 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 21. september 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk