Terapeutiske vacciner er et nyt behandlings-princip ved kastrationsresistent prostatacancer

Endokrin behandling har i mere end 50 år været grundstenen i behandlingen af metastatisk prostatacancer (PC). PC’s vækst afhænger af tilstedeværelsen af mandlige kønshormoner, og kastration bremser sygdommens udvikling. Effekten af kastration er tidsbegrænset, og efter 2-3 år udvikles der kastrationsresistent progression (CRPC), dvs. klinisk, radiografisk og/eller biokemisk progression (stigning i niveauet af prostataspecifikt antigen (PSA)) trods S-testosteron i kastratniveau (< 1,7 nmol/l) [1]. Indtil 2004 var der ingen behandlinger med dokumenteret livsforlængende effekt hos patienter med CRPC.

Docetaxel var det første kemoterapeutikum, som sammenlignet med mitoxantron bevirkede overlevelsesgevinst på 2,9 måneder hos patienter med metastatisk CRPC (mCRPC), og det anvendes fortsat som førstelinjekemoterapi i behandlingen af mCRPC [2, 3]. Som konsekvens heraf afprøves nye behandlinger henholdsvis før (prækemo) og efter (postkemo) behandling med docetaxel. Nye endokrine lægemidler er nu godkendt til behandling både præ- og postkemo mCRPC [4].

Der er dog fortsat et stort behov for effektive behandlinger af CRPC. Terapeutiske vacciner er et lovende behandlingsprincip, som stimulerer immunsystemet til at angribe kræftceller [5, 6]. I denne artikel gennemgås virkningsmekanismer og studieresultater for de vacciner, der er undervejs til klinisk anvendelse ved PC.

SIPULEUCEL–T

Sipuleucel-T er en antigenspecifik vaccine, der stimulerer et immunrespons mod proteinet prostatic acid phosphatase (PAP), som kun udtrykkes i prostata [7]. Vaccinen består af patientens egne mononukleære celler, inklusive antigenpræsenterende celler (APC), som ved hjælp af leukoferese udtages tre gange med to ugers mellemrum. APC stimuleres in vitro med et rekombinant fusionsprotein (PA2024), som indeholder antigenet PAP og er koblet til granulocyte macrophage-colony-stimulating factor (GM-CSF), der stimulerer immunsystemet. Efter maksimalt tre dage indgives de stimulerede celler i patienten.

Den præcise virkningsmekanisme er ukendt. Formentlig optager cellerne antigenet PAP-GM-CSF, omdanner det til peptider og præsenterer dem på celleoverfladen. Disse bindes in vivo til T-celler, som aktiveres, prolifererer og medfører destruktion af PC-celler (Figur 1A) [8].

Sipuleucel-T er undersøgt i tre ens designede, randomiserede fase 3-studier med i alt 737 patienter (Tabel 1) [7, 9-11]. Patienterne blev i alle tre studier randomiseret 2:1 mellem sipuleucel-T og placebo. Placebovaccinen blev fremstillet ved at dyrke APC fra en tredjedel af de mononukleære celler, der var udtaget ved leukoferesen. Disse blev opbevaret i et medium i 36-44 timer ved 2-8 °C uden at blive tilføjet PA2024. De resterende celler blev kryopræserveret til eventuelt senere brug ved progressiv sygdom. Ved progression blev patienterne afblindet, og placebogruppen blev tilbudt et produkt, som var fremstillet på samme måde som sipuleucel-T, men ud fra de
kryopræserverede celler.

I IMPACT-studiet, der dannede grundlag for godkendelsen af sipuleucel-T, rekrutterede man 512 patienter med asymptomatisk eller minimalt symptomatisk prækemo-mCRPC med overlevelse som det primære effektmål. Den mediane overlevelsesgevinst var 4,1 mdr. (25,8 mdr. og 21,7 mdr.) for patienterne i hhv. sipuleucel-T-gruppen og placebogruppen (hazard ratio (HR): 0,78; 95% konfidens-interval (KI): 0,61-0,98; p = 0,03). I studiet kunne man ikke påvise en effekt på tid til radiografisk eller klinisk progression, ligesom vaccinen heller ikke medførte PSA-reduktion [11].

Oversigt over studierne og de væsentligste bivirkninger ses i Tabel 1.

PROSTVAC

PROSTVAC er en viral vektorbaseret vaccine, som aktiverer patientens immunsystem. Via stimulation af patientens cytotoksiske T-celler fremkalder vaccinen et specifikt immunrespons rettet mod tumorceller, som udtrykker PSA. PROSTVAC kombinerer to forskellige koppevira (vaccinia og fjerkræskoppevirus), hvor den vacciniabaserede vektor bruges som priming og indgives subkutant på dag 1, efterfulgt af PSA-rekombinant fjerkræs koppevirus-baserede vektor-boostere. For at øge immunresponset indgives der yderligere en triade af kostimulerende molekyler (intercellular adhesion molecule 1, B7-1 og lymphocyte function-associated antigen 3) både i priming- og booster-vektorerne (Figur 1B) [8].

Der findes endnu ikke publicerede resultater fra fase 3-studier med PROSTVAC. Et studie, hvor man har randomiseret 1.200 mænd med mCRPC, er p.t.
i gang med deltagelse af flere danske centre. Fase 3-studiet er designet på baggrund af resultaterne fra syv randomiserede fase 2-studier, hvor man undersøgte koppevirusvektorbaserede vacciner i forskellige stadier af PC og i kombination med anden behandling [12-17] (Tabel 2).

Kantoff et al rekrutterede 125 patienter med prækemo-mCRPC og minimalt symtomatisk sygdom [18]. Patienterne blev randomiseret 2:1 mellem PROSTVAC og placebo. Behandlingsgruppen fik ud over vaccinen subkutane injektioner med GM-CSF. Kontrolgruppen fik placebo i form af subkutane injektioner med tomme vektorer. Ved sygdomsprogression blev patienterne afblindet, og kontrolgruppen blev tilbudt behandling med PROSTVAC. Studiet havde tid til progression som det primære effektmål, men der blev ikke fundet statistisk fordel af aktiv behandling over for placebo. Man fandt derimod en signifikant overlevelsesgevinst til fordel for PROSTVAC-armen. Således var den mediane overlevelse 8,5 mdr. (25,1 mdr. mod 16,6 mdr.) længere hos de patienter, der blev behandlet med PROSTVAC, end hos dem, der fik placebo (HR = 0,56; 95% KI: 0,37-0,85; p = 0,0061) [18]. Man har ikke i nogen af fase 2-studierne påvist et signifikant PSA-fald ved PROSTVAC-behandling, ligesom der ikke blev påvist antistoffer mod PSA [6, 18]. Derimod er de immunologiske
effekter med en øgning i et vaccinespecifikt T-cellerespons grundigt beskrevet [6].

De væsentligste bivirkninger ved PROSTVAC ses i Tabel 2.

ANDRE TERAPEUTISKE VACCINER

Flere terapeutiske vaccinationer er afprøvet som fase 2- og 3-studier i behandlingen af CRPC, herunder peptidbaserede vacciner og antigennonspecifikke vacciner (helcellebaserede vacciner) [6, 19-21]. Ingen af behandlinger er dog indtil videre fundet effektive. Der er p.t. flere igangværende studier med forskellige immunologiske behandlingsprincipper, og resultaterne afventes.

DISKUSSION

Behovet for nye effektive behandlinger af CRPC er stort, og immunterapibaseret behandling synes at have effekt med få bivirkninger, hvilket giver håb om, at prognosen for patienter med CRPC kan bedres yderligere. Der er flere grunde til, at PC synes at være særlig egnet til immunterapi. Prostata er ikke et livsvigtigt organ og vaccineinduceret destruktion af prostatavæv synes derfor at være ufarligt. Det er velkendt, at PC er langsomtvoksende, hvilket giver god tid for det immunologiske respons til at sætte ind efter behandling. Dernæst er der en lang række kliniske og histologiske data, der tyder på, at PC har en betydelig immunologisk komponent, herunder forekomsten af CD4+-T-celler, dendritceller, natural killer-celler og makrofager i selve tumoren samt forekomst af tumorassocierede antigener (kallikreiner, PAP, mucin-1 m.fl.), som kan udnyttes til at aktivere et immunrespons. Omvendt er der fortsat en række udfordringer, før disse nye behandlingsprincipper kan tages i klinisk anvendelse i Danmark.

Sipuleucel-T blev godkendt til klinisk brug i USA i 2010. IMPACT-studiet, der ligger til grund for godkendelsen, har været flittigt debatteret, idet der argumenteres for, at den observerede overlevelsesgevinst var en konsekvens af fejl i studiets design eller en ubalance i ikkeundersøgte prognostiske variable [22]. Blandt andet blev der observeret en uventet effekt af alder på overlevelsen, som ikke tidligere er beskrevet ved CRPC [23]. Således var overlevelsen i placebogruppen blandt mænd > 65 år væsentligt kortere end blandt mænd < 65 år. Der har været argumenteret for, at leukoferesen hos de ældre mænd i placebogruppen har øget risikoen for immunsuppression og derved død af anden årsag, idet cellerne efter leukoferese ikke blev indgivet igen. Således kan effekten af sipuleucel-T være blevet overestimeret. Desuden har der været rejst bekymring om, at placebogruppen fik et ringere produkt af vaccinen ved overkrydsning til aktiv behandling, idet de udtagne celler i placebogruppen blev opbevaret i et koldt medium (2-8 °C) i 36-44 timer uden kostimulerende faktorer, hvilket kan medføre celledød. Cellerne, der blev udtaget til sipuleucel-T-gruppen blev opbevaret i et tilsvarende tidsrum ved 37 °C i et GM-CSF-medium, som begge virker som vækstfaktor for leukocytterne [24]. Denne kritik er dog blevet afvist fra flere sider [25, 26]. Det mediane fald i lymfocytniveau mellem leukofereserne var i IMPACT-studiet blot på 3,6%, hvilket ikke er klinisk signifikant. Desuden blev der ikke rapporteret om øget forekomst af infektioner i placebogruppen. Sidstnævnte er understøttet af langtidsopfølgning i de tre randomiserede sipuleucel-T-studier, hvor det ikke blev observeret [27].

Det randomiserede fase 2-studie med PROSTVAC viste en forlængelse i medianoverlevelsen på 8,5 mdr. [18]. Der var intet signifikant PSA-respons eller radiografisk respons af behandling med PROSTVAC [6, 18]. Det er vigtigt at understrege, at overlevelse ikke var det primære effektmål i studiet, hvilket har mødt kritik. Det er ikke grundigt undersøgt, hvilke behandlinger patienterne fik efter progression, hvorfor det kan rejse spørgsmål om, hvorvidt effekten på overlevelsen primært skyldtes efterfølgende behandlinger. Der er argumenteret for, at denne effekt var mimimal, idet patienterne på opgørelsestidpunktet overvejende kun kunne tænkes at have fået førstelinjekemoterapi med docetaxel, som tidligere er påvist kun at forlænge den mediane overlevelse med ca. 3 mdr. Studiet har også været kritiseret for en mulig ubalance i de prognostiske parametre. Således var der
ingen patienter med lymfeknudepositiv sygdom i
behandlingsarmen, men 9,8% i placebogruppen
[23, 18].

Immunterapi er et nyt og spændende behandlingsprincip i behandlingen af PC. I de indtil videre publicerede studier har man inkluderet en heterogen population af patienter med varierende prognostiske variable, hvilket fortsat gør det vanskeligt at fortolke resultaterne og bestemme behandlingen hos patienter med CRPC. Om end immunrespons mod tumorantigener er påvist, er det svært at korrelere dette til det kliniske respons. Det faktum vanskeliggøres af,
at ingen immunterapi endnu har vist et signifikant
PSA-respons eller påvirkning af tid til radiografisk progression. Således må det antages, at vaccinationseffekten virker sygdomsstabiliserende uden tumordestruktion, eller at den har en synergistisk effekt på efterfølgende behandlinger. Med introduktionen af flere nye behandlingstilbud for CRPC opstår der andre dilemmaer. Behandlingerne er dyre, hvilket kræver, at både industri, politikere, behandlere og patientorganisationer arbejder sammen om at finde en fællesstrategi for ibrugtagning af de nye lægemidler. Den vanskeligste faglige udfordring er valg af rækkefølge for de nye behandlinger. Det kan ikke forventes, at de nye lægemidler til behandling af CRPC har additiv effekt på overlevelsen, og ultimativt må sekvensen af behandlinger belyses i randomiserede studier. Indtil da må faglig ekspertise afgøre både selektionskriterier og sekvens af behandling hos den enkelte patient. Et tungtvejende argument for en tidlig placering af terapeutiske vacciner i forløbet af CRPC er den mulige immunkompromitterende effekt af fremskreden cancersygdom og senere kemoterapi, hvilket sandsynligvis vil reducere effekten af vaccinen. Der foregår p.t. et fase 2-studie, hvor PROSTVAC kombineres med docetaxel, som muligvis kan besvare dette. Binyrebarkhormon anvendes både som tillæg til det nye godkendte lægemiddel i CRPC-behandlingen, abirateron, og i palliativt øjemed ved fremskreden PC, og binyrebarkhormon må antages ikke at kunne anvendes i kombination med vaccinerne pga. den immunsupprimerende effekt.

Korrespondance: Andreas Røder, Copenhagen Prostate Cancer Center, Rigs-
hospitalet, Tagensvej 20, 2200 København N. E-mail: andreasroder@gmail.com

Antaget: 2. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 11. maj 2015

Interessekonflikter: