I Danmark er der omkring 1.600 nye tilfælde af primære hjernetumorer årligt [1] og 3.500 nye tilfælde af sekundære hjernetumorer, metastaser [2], dvs. i alt over 5.000 nye tilfælde af hjernetumorer årligt. Qua bedre og mere effektiv behandling af cancer generelt må en stigning i antallet af langtidsoverlevere med metastaser til hjernen imødeses.

Standardbehandlingen af patienter med primære hjernetumorer består af kirurgisk fjernelse af tumoren efterfulgt af strålebehandling og kemoterapi [3]. Patienter med hjernemetastaser kan behandles med kirurgisk fjernelse efterfulgt af strålebehandling eller udelukkende strålebehandling ved små eller inoperable tumorer [4]. Kirurgi forudsætter, at patienten ikke har en betydeligt svækket performancestatus og/eller betydelig komorbiditet. Således er kirurgisk fjernelse af primære eller sekundære hjernetumorer ikke muligt hos ca. 30% af patienterne [5]. Derfor er nye og mindre invasive metoder til traditionel kirurgisk behandling af hjernetumorer interessante.

En lovende behandling er termoablation. Termoablation er en minimalt invasiv procedure, hvor en tynd nål bruges til varme- eller frysebehandling mhp. destruktion af tumorvæv [6]. Varmebehandling er for nylig indført som behandlingstilbud til udvalgte patienter med hjernetumorer på Karolinska Universitetssygehuset i Stockholm som det første sted i Norden [7], og den norske hjernetumorforening har rejst krav om, at behandlingen indføres i Norge. Teknikken er endnu ikke indført i Danmark. Denne artikel har til formål at beskrive behandlingsmetoden og den nuværende evidens på området.

TERMOABLATION

Termoablation er en metode, hvor der via en tynd nål induceres enten hypotermi, kryoablation (< –20 °C), eller hypertermi, varmeablation (> 42 °C) i væv, der ønskes destrueret, f.eks. tumorvæv. Ved at inducere hypo- eller hypertermi forårsages der vævsskade. Procedurens minimalt invasive natur gør den egnet til behandling af hjernetumorer på sværttilgængelige steder og til behandling af patienter, der ikke tåler større kirurgiske indgreb, eller hvor andre behandlingsmetoder har fejlet [8, 9]. Brugen af hypotermi til behandling af patienter med kræft har været kendt siden 1850, hvor metoden blev brugt til behandling af bl.a. livmoderhalskræft [6]. Hypertermi kan bl.a. opnås ved laserinduceret termoterapi (LITT) og radiofrekvensablation (RFA). LITT blev første gang brugt til behandling af patienter med hjernetumorer i 1966 [9]. RFA er tidligere forsøgt brugt til behandling af hjernetumorer. Pga. manglende egnet billeddiagnostik til at følge RFA-læsionens og temperaturens udvikling intrakranialt er metoden endnu ikke egnet til hjernetumorbehandling [10]. I dag benyttes termoablation i Danmark bl.a. til behandling af mindre tumorer i nyrer, prostata og lever [11, 12], men endnu ikke til behandling af hjernetumorer.ft har været kendt siden 1850, hvor metoden blev brugt til behandling af bl.a. livmoderhalskræft [6]. Hypertermi kan bl.a. opnås ved laserinduceret termoterapi (LITT) og radiofrekvensablation (RFA). LITT blev første gang brugt til behandling af patienter med hjernetumorer i 1966 [9]. RFA er tidligere forsøgt brugt til behandling af hjernetumorer. Pga. manglende egnet billeddiagnostik til at følge RFA-læsionens og temperaturens udvikling intrakranialt er metoden endnu ikke egnet til hjernetumorbehandling [10]. I dag benyttes termoablation i Danmark bl.a. til behandling af mindre tumorer i nyrer, prostata og lever [11, 12], men endnu ikke til behandling af hjernetumorer.

Laserinduceret termoterapi af en patient med hjernetumor på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

KRYOABLATION

Kryoablation blev først anvendt i 1850, hvor James Arnott beskrev brugen af saltopløsninger med knust is til behandling af bryst-, hud- og livmoderhalskræft [6]. Der skulle dog gå mere end 100 år, før den moderne kryobehandling begyndte at tage form. Dette skete ved introduktionen af flydende nitrogen som kryogen (vævsnedkølende medium) og udviklingen af automatiserede kryoapparater [6, 8]. Flydende nitrogen har sine ulemper, hvoraf den største er probens størrelse. Nitrogenprober skal være minimum 3,5 mm i diameter, hvilket gør dem mindre egnede til brug i følsomme områder som f.eks. hjernen. I 1960’erne blev brugen af argongas første gang beskrevet [8]. Argon er fortsat det foretrukne kryogen til kryoablation pga. muligheden for at bruge mindre nåle og muligheden for hurtigere at nå en lavere temperatur end f.eks. med kuldioxid[13].

Til placering af kryonålen i det ønskede område og monitorering af iskuglens udbredelse kan man benytte ultralydskanning, CT eller MR-skanning. De to sidstnævnte er egnede til intrakranial brug. Celleskaden ved kryoablation inddeles i direkte og indirekte celleskade (Figur 1). Den direkte celleskade er et resultat af iskrystalformation, først ekstracellulært (0 til –20 °C), hvilket fører til intracellulær dehydrering, og senere intracellulært (< –20 °C). Efter frysningen tør iskuglen enten passivt eller aktivt, inden der igen fryses [14, 15]. Den optimale fryse-tø-fryse-cyklus er ikke entydigt fastlagt, men der er bred enighed om, at cyklussen skal gennemføres mindst to gange [8, 15]. Den vigtigste mekanisme for celleskade ved kryoablation menes at være den indirekte celleskade, der sker som følge af karskader, hvilket resulterer i hypoksi og heraf afledt celledød. Trombose i små kar ses efter 3-4 timer og i større arterier efter et døgn [6].

Kryoablation har ved visse patologier vist sig at være effektiv og er samtidig en minimalt invasiv behandling. Sidstnævnte gør den egnet til patienter, der ikke kan tilbydes kemoterapi eller kirurgi pga. dårlig performancestatus og/eller komorbiditet [14, 15]. Kryobehandling er i USA standardbehandling af benign prostatahyperplasi og prostatacancer [12]. I Danmark og det øvrige Europa bruges kryoablation bl.a. til behandling af små nyretumorer [11].

Brugen af kryoablation til behandling af hjernetumorer blev første gang kort beskrevet af Temple Fay i 1959 [16]. Siden har kun få forsøgt at efterprøve kryoablation som behandlingsmulighed ved hjernetumorer [17, 18], og der foreligger således kun meget få nyere studier om kryoterapi ved hjernetumorer. Årsagen hertil er ikke oplagt, og det må formodes, at teknikken over tid udvikles til intrakranial brug.

VARMEABLATION

LITT er som kryoablation en minimalt invasiv procedure. Metoden blev første gang brugt til behandling af hjernetumorer i 1966 [9]. Som ved kryoablation udføres proceduren ved indføring af en tynd nål i det væv, der ønskes behandlet. Virkningsmekanismen består i udsendelse af fotoner, der absorberes direkte i vævet og spredes til det omkringliggende væv. Begge dele forårsager varmeudvikling, der leder til proteindenaturering, opløsning af cellemembraner og celledød (Figur 2) [9, 19]. Der sigtes efter at opnå 50 °C i periferien af det behandlede område [20]. Temperaturmonitorering er vigtig, da for hurtig opvarmning skaber dampdannelse og forkulning, hvilket kan føre til stigning i det intrakraniale tryk ved behandling af intrakraniale tumorer [21].

Proceduren og udstyret er blevet udviklet gennem tiden, og særligt siden 1990’erne, hvor det blev muligt at monitorere temperaturudviklingen med MR-termografi [22], er teknikken i større omfang blevet brugt i klinikken. I 2007 blev det første kommercielle LITT-system Visualase godkendt af Food and Drug Administration (FDA) [23], og i 2009 blev det andet tilgængelige system på markedet, NeuroBlate, FDA-godkendt. Kun Visualase er blevet CE-mærket i 2018 og således godkendt til brug i Europa (Figur 3).

På trods af, at LITT er tilgængelig og godkendt til brug i Europa, foreligger der endnu ikke resultater fra randomiserede undersøgelser [24].

DISKUSSION

Diagnosen ondartet primær hjernetumor er i dag oftest forbundet med en dårlig prognose på trods af en flerstrenget behandling bestående af kirurgi samt kemo- og/eller stråleterapi. Kirurgisk behandling kræver, at patienten har en god performancestatus [3, 4], og at tumoren er tilgængelig for kirurgi [5]. Dette udelukker en del patienter. Stråleterapi er mindre invasivt end kirurgi og samtidig effektivt. Den kan som grundregel kun gives én gang mod samme område af hjernen, hvorfor der ved tumorrecidiv ofte ikke kan genbehandles. Termoablation i form af kryoablation eller LITT kan anvendes hos patienter med sværttilgængelige eller stråleresistente hjernetumorer. Ved begge metoder har der gennem tiden været nogle af de samme udfordringer, som har bestået i manglende billedvejledning til stereotaktisk placering af proben og manglende mulighed for at følge læsionens udbredelse under proceduren. CT og MR-termografi har gjort det muligt at placere proben præcist. MR-termografi har yderligere gjort det muligt at følge læsionens udbredelse og temperatur i forbindelse med selve proceduren [8, 21].

I et russisk studie fra 2018 beskrives en serie med 88 patienter, der havde lav- og højgradsgliomer og blev behandlet med MR-vejledt kryoablation i perioden 1998-2013 [14]. 4,5% fik et intracerebralt hæmatom under proceduren, og en af dem døde, 2,3% fik svært hjerneødem, og 4,5% fik infektion. Komplikationsmæssigt er det nær niveauet for en stereotaktisk hjernebiopsi [25]. Der ses dog en neurologisk morbiditetsrate på 42%, hvilket er sammenligneligt med morbiditetsraten ved kirurgisk resektion af tumorer i funktionelt vigtige områder af hjernen. Kun i 8% af tilfældene var tabet af neurologisk funktion permanent [14]. Medianoverlevelsen i studiet var 12,4 mdr. for patienter med glioblastom (GBM) [14]. For patienter, der havde GBM og kunne modtage fuld førstelinjebehandling, var medianoverlevelsen 14,6 mdr. [26]. Patienter, der havde GBM og udelukkende fik foretaget en stereotaktisk biopsi til histologisk verificering efterfulgt af radiokemoterapi, havde en medianoverlevelse på 9,4 mdr. [26], hvilket var kortere end hos de kryoablaterede. Kryoablation kan derfor være en mulig behandling hos patienter, der ikke tåler kirurgi.

I et retrospektivt studie fra 2018 blev resultaterne for 54 patienter, der havde GBM og blev behandlet med LITT, opgjort. I alt 47 var tidligere blevet behandlet, og 17 fik LITT som initial behandling. LITT blev udført pga. mangel på anden behandling og efter patienternes egne ønsker. Medianoverlevelsen var her 11,5 mdr. [27]. Sammenlignet med medianoverlevelsen på 11,8 mdr. efter konventionel GBM-behandling for recidiv og 9,4 mdr. efter stereotaktisk biopsi og radiokemoterapi [26] var der en ingen gevinst for radiokemoterapi. Da der ikke var tale om et randomiseret studie, og gruppen var heterogen, er det dog vanskeligt at foretage en meningsfuld sammenligning med historiske kontrolpersoner.

Den rapporterede komplikationsrate for LITT svinger fra 5,7% [28] helt op til 12-16,7% [29]. Dette gør det vanskeligt at afgøre, om komplikationsraten ved LITT er lavere end ved kraniotomi (13,7%) og radiokemoterapi (13-14%) [29]. I et review fra 2016 blev komplikationsraten og medianoverlevelsen ved stereotaktisk strålebehandling (SRS) sammenlignet med det tilsvarende ved LITT til behandling af stråleresistente hjernemetastaser. Ved LITT var medianoverlevelsen 9-19,8 mdr., ved SRS var den 3-12 mdr., afhængigt af primærtumorens type [30]. Komplikationsraterne var Dermed tyder dette studie på, at LITT muligvis er mere effektiv end SRS til behandling af hjernemetastaser med sammenlignelige komplikationsrater.

KONKLUSION

På baggrund af den gennemgåede litteratur kan det konkluderes, at kryoablationsteknikken er tilgængelig, hvad angår apparatur og billeddiagnostisk vejledning under proceduren. Dog findes der ikke kommercielt udstyr, der er godkendt til brug i hjernen. På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig evidens for brugen af kryoablation til behandling af patienter med primære eller sekundære hjernetumorer, hverken generelt eller hos udvalgte undergrupper. Det vil kræve en dedikeret forskningsindsats i samarbejde med industrien at få kryoablation testet og udstyret færdigudviklet til behandling af hjernetumorer.

Til LITT findes der to kommercielle produkter, og brug i klinikken understøttes til en vis grad i litteraturen. Der foreligger dog endnu ikke en højere grad af evidens for, at anvendelsen af LITT er bedre end konventionel behandling. Der er behov for prospektive og randomiserede studier for at afklare LITT’s plads i behandlingen af hjernetumorer, særligt behandling af dybtplacerede og kirurgisk vanskeligt tilgængelige hjernetumorer, sammenlignet med de nugældende og konventionelle standardbehandlinger. Termoablation er en lovende behandling, der ikke har en øget komplikationsfrekvens, hos de patienter, der ikke tåler kirurgi.

KORRESPONDANCE: Bo Halle. E-mail: bo.halle@rsyd.dk
ANTAGET: 13. maj 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 6. juli 2020
INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
TAKSIGELSER: Ola Lundström, Karolinska Universitetssjukhuset, takkes for billederne til Figur 3 og blikfangsbilledet.
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk