Baggrund: Thimerosal er et kviksølvholdigt konserveringsmiddel, som anvendes i vacciner. Det har i de senere år været debatteret, hvorvidt thimerosalholdige vacciner er en risikofaktor for udviklingen af autisme. Vi undersøgte, hvorvidt udfasningen af thimerosal fra børnevaccinationsprogrammet førte til et fald i incidensen af autisme.
Materiale og metoder: Vi udførte et registerbaseret økologisk studie af alle børn mellem to år og ti år, som i perioden 1971 til 2000 blev registreret første gang med diagnosen autisme i Det Psykiatriske Centralregister. Vi udregnede den årlige incidens i aldersgrupperne 2-4 år, 5-6 år og 7-9 år.
Resultater: I alt 956 børn (m/k-ratio 3,5:1) blev diagnosticeret med autisme i perioden 1971-2000. Der var ingen stigning i incidensen af autisme i den periode, hvor thimerosal blev anvendt frem til slutningen af 1990. Fra 1991 til 2000 steg incidensen af autisme, og den blev ved med at stige, efter at thimerosal var faset ud af det danske børnevaccinationsprogram i 1992. Hos børn født efter at thimerosal var fjernet, steg incidensen kontinuerligt.
Konklusion: Udfasningen af thimerosalholdige vacciner i Danmark i 1992 blev efterfulgt af en stigning i incidensen af autisme. Disse økologiske data støtter ikke hypotesen om, at thimerosal i vacciner øger risikoen for autisme.
Der har været bekymring for en mulig relation mellem thimerosal, et kviksølvholdigt konserveringsmiddel i vacciner, og forskellige neurologiske udviklingsforstyrrelser, deriblandt autisme [1-2]. I nogle studier har man fundet en sammenhæng mellem prænatal eksponering for små doser metylkviksølv og lettere neurologiske udviklingsforstyrrelser [3-4]. Endvidere har det været hævdet, at symptomerne på metylkviksølvforgiftning og autisme ligner hinanden [1]. Der er blevet efterspurgt yderligere forskning på området [5], og i et nyere studie af koncentrationerne af kviksølv efter eksponering for thimerosalholdige vacciner konkluderede man, at thimerosal udgjorde en meget lille risiko for fuldbårne spædbørn [6]. I Danmark blev thimerosal brugt i børnevacciner fra begyndelsen af 1950'erne og indtil 1992. Formålet med undersøgelsen var at undersøge, om udfasningen af thimerosal fra børnevaccinerne medførte en ændring i incidensen af diagnosticeret autisme.
Materiale og metoder
Vi har i denne undersøgelse set på brugen af thimerosal i vacciner i perioden fra 1961 til ophør af brugen i marts 1992. Fra 1969 findes der information om børn diagnosticeret med autisme i Det Psykiatriske Centralregister [7]. Fra 1961 til 1970 blev thimerosal brugt i difteri-tetanus-pertussis-vacciner givet i fire doser, når barnet var henholdsvis 5 mdr., 6 mdr., 7 mdr. og 15 mdr. gammelt, og fra 1970 til 1992 i helcellepertussisvacciner givet i tre doser, når banet var henholdsvis fem uger, ni uger og 10 mdr. gammel. De anvendte koncentrationer i vaccinerne fra 1961 og 1970 og fra 1970 til 1992 var 0,01% = 100 μ g thimerosal, hvilket svarer til 50 μ g etylkviksølv pr. ml vaccine. Der blev i årene 1970-1992 givet 1 ml vaccine pr. vaccination med undtagelse af den første monokomponent pertussisvaccine, hvor der kun blev givet 0,5 ml. De børn, der fulgte det fulde vaccinationsprogram i perioden fra 1961 til 1970, fik således injiceret en samlet mængde thimerosal på 400 μ g, svarende til 200 μ g etylkviksølv i løbet af de første 15 mdr. af deres liv. I perioden fra 1970 til 1992 fik et barn på 10 mdr. injiceret en samlet mængde thimerosal på 250 μ g, svarende til 125 μ g etylkviksølv.
I marts 1992 blev de sidste thimerosalholdige vacciner til børnevaccinationsprogrammet distribueret fra Statens Serum Institut. Desværre findes der ikke valide oplysninger om dækningsgraden fra før 1979. Fra 1979 og frem har dækningsgraden for difteri-tetanus-pertussis-vaccinen gennemsnitligt været > 90% (information fra Statens Serum Institut). Om toksiciteten af metylkviksølv og etylkviksølv er den samme; er stadig et kontroversielt spørgsmål [8, 9], men den anbefalede maksimale dosis af metylkviksølv er af US Environmental Protection Agency vurderet til at være 0,1 μ g pr. kg kropsvægt pr. dag [10].
Oplysninger om autisme blev hentet fra Det Psykiatriske Centralregister, som modtager oplysninger om diagnoser fra alle indlæggelser og ambulante besøg på psykiatriske hospitaler i Danmark. Registreringen har siden 1969 været tilgængelig i elektronisk form, og siden 1995 har man også registreret alle ambulante indlæggelser. Vi fik oplysninger om alle de børn, der fra deres toårsfødselsdag og op til deres tiårsfødselsdag fik konstateret autisme i perioden fra den 1. januar 1971 til den 31. december 2000. Diagnosticering af autisme hos børn < 2 år anses af mange for at være usikker, og diagnosen autisme givet før toårsalderen blev derfor ikke medtaget. Dato for diagnosticering af autisme blev defineret som dato for første kontakt, som siden ledte til en diagnose af enten psychosis proto-infantilis (ICD-8: kode 299.00) eller psychosis infantilis posterior (ICD-8: kode 299.01) eller fra 1994 og frem infantil autisme (ICD-10: kode 299.00) eller atypisk autisme (ICD-10: kode F84.1) [11, 12].
Incidensraten blev udregnet for hvert år i perioden 1971-2000. For hvert år og aldersgruppe udregnede vi incidensraten som antallet af personer, der for første gang fik stillet diagnosen autisme i den aldersgruppe i det år, divideret med antallet af personer, der boede i Danmark på det tidspunkt i den aldersgruppe og i det år.
Resultater
I alt 956 børn (m/k-ratio 3,5:1) fik i perioden fra 1971 til 2000 stillet diagnosen autisme. Figur 1 viser incidensen af autisme opdelt på aldersgrupper. Incidensen var stabil frem til 1990, hvorefter den steg for alle aldersgrupper frem til 1999. Generelt var incidensraten lavere i 2000 end 1999. U nderopdeling på køn ændrede ikke på det overordnede billede af udviklingen i incidensen (data ikke vist).
I supplerende undersøgelser ekskluderede vi alle ambulante indlæggelser og analyserede data for de indlagte patienter for på den måde at vurdere de ambulante indlæggelsers betydning for ændringerne i incidensraten. Vi fandt samme tendens med en stigning i incidensraten fra 1990 frem til undersøgelsesperiodens slutning (data ikke vist).
Der var ingen stigning i incidensen af autisme i perioden frem til 1990, hvor thimerosal blev brugt i vaccinerne. Incidensen af autisme begyndte at stige i 1991og fortsatte med at stige efter ophør med brugen af thimerosal (Figur 1). Incidensen steg også i gruppen af børn født efter 1992. Vi fandt den højeste incidens af autisme i 1999 blandt børn i alderen 2-4 år og 5-6 år. Disse børn er født i perioden 1993-1997 efter introduktionen af thimerosalfri vacciner.
Diskussion
Vi undersøgte, om ophøret med brugen af thimerosalhol- dige vacciner ændrede incidensen af autisme. Incidensen af autisme var forholdsvis konstant i den periode, hvor man brugte thimerosal i Danmark, og stigningen i forekomsten af autisme, som begyndte i 1991, fortsatte også i gruppen af børn, som blev født efter ophør med brugen af thimerosal. Den mængde thimerosal, som blev anvendt i vaccinen, blev ændret i løbet af undersøgelsesperioden. Der blev anvendt mindre thimerosal i perioden 1970-1992 end i perioden 1961-1969. Dette ændrede ikke incidensraterne i 1970'erne. Endvidere ville vi have forventet et fald i incidensen af autisme efter 1992, hvis thimerosal var en vigtig årsag til udviklingen af autisme.
Der er kun foretaget få studier af incidensen af autisme. Incidensraterne og udviklingen i disse er af samme størrelse som i undersøgelser foretaget i andre lande [13, 14]. Stigningen i forekomsten af autisme fra 1991 og frem skyldes muligvis øget opmærksomhed omkring sygdommen autisme og ændringen af sygdomsklassifikationssystemet ICD-8 til ICD-10 i 1994. Endvidere blev også ambulante behandlinger registreret i Det Psykiatriske Centralregister fra 1995. Hvis nogle patienter med autisme tidligere blev behandlet udelukkende i ambulant regi, kan dette have ført til en overvurdering af incidensen af autisme. Det kan ske, fordi de patienter, som udelukkende er blevet behandlet ambulant, blev registreret for første gang i 1995 og dermed talte som nye tilfælde, selv om nogle af dem var blevet fulgt i årevis. Denne fejlkilde kan dog kun forklare en del af stigningen, fordi vi så samme tendens i incidensraten, når vi i analyserne ekskluderede alle ambulante indlæggelser.
Konklusion
Udfasningen af thimerosalholdige vacciner i Danmark i 1992 blev efterfulgt af en stigning i incidensen af autisme. Disse økologiske data støtter ikke hypotesen om, at thimerosal i vacciner øger risikoen for autisme og underbygger således WHO's nuværende anbefaling på området [15]. Vi kan naturligvis ikke udelukke, at thimerosal i større mængder end de i Danmark anvendte kan medføre autisme og andre gennemgribende udviklingsforstyrrelser.
Korrespondance: Kreesten Meldgaard Madsen , Center for Epidemiologisk Grundforskning, Institut for Epidemiologi og Socialmedicin, Aarhus Universitet,
DK-8000 Århus C. E-mail: kmm@dadlnet.dk
Antaget: 28. april 2004
Interessekonflikter: Ingen angivet
This article is based on a study first reported in the Paediatrics 2003;112:604-6.
Taksigelser: Center for Epidemiologisk Grundforskning og Center for Registerforskning støttes af en bevilling fra Danmarks Grundforskningsfond. Studiet blev støttet af the Stanley Medical Research Institute. Vi takker Coleen Boyle, Diana Schendel og José F. Cordero for kommentarer og råd under udarbejdelsen af manuskriptet. Tak til sprogmedarbejder Hanne Grand .
