Tidlig invasiv undersøgelse af koronarkar er indiceret ved non-ST-elevationsmyokardieinfarkt

Behandlingen af patienter med akut myokardieinfarkt (AMI) er blevet mere aggressiv og effektiv gennem de senere år. Patienter med ST-elevation i elektrokardiogrammet (ekg) revaskulariseres akut med primær perkutan koronarintervention (PCI) som den foretrukne metode.

Denne behandling er effektiv og veldokumenteret [1]. Også præhospital diagnostik og visitation direkte til et hjertecenter har forbedret prognosen for patienter med ST-elevationsmyokardieinfarkt (STEMI) [2] og må anses for at være medvirkende til, at dødeligheden af AMI er faldet i Danmark gennem de seneste årtier [3]. Hurtig PCI-behandling af patienter med AMI uden ST-elevation (NSTEMI) er mere omdiskuteret, og evidensen er mindre solid. Dette på trods af at mortaliteten ved NSTEMI er betydelig og højere end ved STEMI [4]. Patienter med NSTEMI udgør imidlertid en meget heterogen population med stort aldersspænd, forskelle i komorbiditet og variation i substratet for AMI'et.

Flere undersøgelser tyder på, at hurtig, invasiv behandling af højrisikopatienter med NSTEMI bør overvejes, da en stor del af disse patienter har okkluderede eller subokkluderede koronarkar [5, 6].

Der er dermed et behov for en differentieret behandling af patienter med NSTEMI og for studier, som kan hjælpe med til at identificere højrisikopatienter meget tidligt, så den rette behandling kan initieres hurtigst muligt.

RUTINEMÆSSIG VERSUS SELEKTIV INVASIV BEHANDLING

Den farmakologiske behandling af patienter med NSTEMI er forbedret og intensiveret gennem de seneste 30 år.

Således får alle patienter nu antitrombotisk flerstofbehandling, forebyggende behandling med beta-blokker og statiner samt, ved behov, antikongestiva [7]. Man har derfor i flere store randomiserede studier vurderet effekten af rutinemæssig invasiv undersøgelse og evt. behandling i forhold til en optimal -farmakologisk strategi med mere selektiv revaskula-risering [8-10] (Tabel 1 ).

De fleste af disse studier viser en klar fordel af rutinemæssig invasiv behandling. Dette skal yderligere ses i lyset af, at denne type undersøgelse vil have en indbygget tendens til at underestimere effekten af interventionen, idet en betydelig del (op til næsten 60%) af de patienter, som bliver randomiseret til konservativ behandling, alligevel vil få foretaget koronararteriografi (KAG) og evt. revaskularisering med PCI eller koronar bypassoperation pga. den kliniske tilstand. I randomiserede studier er der ydermere en tendens til, at man inkluderer lavrisikopatienter, hvilket potentielt slører effekten af invasiv behandling, som må formodes at være mere udtalt, jo højere mortaliteten er.

Blandt de større undersøgelser har især ICTUS-studiet [9] været meget omtalt. I dette studie blev 1.199 patienter, som havde brystsmerter i hvile, forhøjet troponinniveau og enten ekg-forandringer eller kendt koronararteriesygdom, randomiseret til optimal antitrombotisk behandling med enten rutinemæssig KAG eller aggressiv modificering af risikofaktorer med KAG, der var forbeholdt patienter med dokumenteret iskæmi trods farmakologisk behandling. Studiet viste ikke signifikant forskel på det kombinerede endepunkt af død, reinfarkt og genindlæggelse med angina mellem den rutinemæssige og den selektive invasive strategi (22,7% vs. 21,2%; p = 0,33). Studiepopulationen havde en meget lav etårsmortalitet på kun 2,5% og afspejlede dermed ikke den generelle mortalitet hos en patientpopulation med NSTEMI. Ligeledes kan man anfægte den høje overkrydsning i forhold til KAG mellem grupperne (KAG blev foretaget hos 79% i den invasive arm vs. hos 54% i den selektive arm), den lave alder og forekomst af komorbiditet (f.eks. diabetes). I en nyligt publiceret metaanalyse, hvor man anvendte de originale studiers data på individniveau, blev det konkluderet, at en rutinemæssig invasiv strategi medførte en absolut reduktion i kardiovaskulær mortalitet og AMI-forekomst på op mod 4% hos lavrisikopatienter og på mere end 11% hos højrisikopatienter. I denne metaanalyse fandtes alder, diabetes, tidligere AMI, ST-depression i ekg, hypertension og over- eller undervægt at være uafhængige risikomarkører for død eller re-AMI [11].

Der er således i dag god dokumentation for at visitere patienter med NSTEMI til KAG-undersøgelse, medmindre der er anden oplagt årsag til AMI (f.eks. svær blødning eller septisk shock).

TIDSPUNKTET FOR INVASIV BEHANDLING

De senere års fokus på invasiv behandling af patienter med NSTEMI har medført en betydelig forskningsaktivitet og diskussion med det formål at afdække det optimale tidspunkt for interventionen. I de gældende europæiske guidelines anbefales omgående invasiv behandling af patienter med refraktær angina, akut hjertesvigt, malign arytmi eller ustabil hæmodynamik [7]. Disse patienter kan være svære at håndtere i studiesammenhæng, hvorfor nøjagtige data om sådanne højrisikopatienter er utilgængelige. De studier, der ligger til grund for anbefalingerne, bygger primært på mere »traditionelle« højrisikopatienter (især patienter med dynamiske ekg-forandringer eller forhøjet troponinniveau, men også på patienter med diabetes, nyreinsufficiens, hjertesvigt eller nyligt AMI eller PCI (Tabel 1).

I det tyske ISAR-COOL-studie [12] randomiserede man 410 patienter, som havde brystsmerter i hvile og enten ekg-forandringer eller forhøjet troponin-T-niveau, til enten KAG inden for seks timer efter randomisering eller antitrombotisk forbehandling i 3-5 dage efterfulgt af KAG. 11,6% af patienterne i den sent invasive arm vs. 5,9% af patienterne i den tidligt invasive arm nåede det kombinerede endepunkt af død eller AMI inden for 30 dage (p = 0,04). Den drivende kraft i forskellen mellem de to grupper var den høje forekomst af AMI i ventetiden på KAG hos patienter i den sene invasive arm. Dette tager forfatterne som udtryk for en høj trombotisk risiko i det første døgn efter symptomer, hvilket taler for tidlig intervention. Studiets beskedne størrelse tillader dog ikke mere vidtgående konklusioner angående konsekvensen af tidlig invasiv behandling.

I TIMACS-studiet [13] inkluderede man 3.031 patienter efter samme kriterier som i ISAR-COOL, dog blev brystsmerter accepteret som eneste fund, hvis patienten var over 60 år. Patienterne blev randomiseret til enten tidlig eller sen KAG (hhv. ≤ 24 t. vs. ≥ 36 t. efter randomisering). Der var ikke signifikant forskel på det primære, kombinerede endepunkt af død, myokardieinfarkt eller apopleksi < 6 mdr. (9,6% i den tidlige gruppe og 11,3% i den sene gruppe, p = 0,15). Dog var der signifikant forskel på det sekundære endepunkt af død, myokardieinfarkt eller refraktær angina (9,5% i den tidlige gru ppe og 12,9% i den sene gruppe, p = 0,003). I yderligere analyser fandt man desuden en reduktion i hazard ratio for højrisikopatienter men ikke for lavrisikopatienter.

I ABOARD-studiet har [14] man for nylig sammenlignet meget hurtig, invasiv undersøgelse med næstedagsangiografi hos 352 patienter med to af følgende tre kriterier: brystsmerter i hvile, ekg-forandringer i form af ST-depression og/eller T-taksfor-andringer eller forhøjet troponin-I-niveau. Det primære endepunkt var maksimumtroponinværdien i løbet af indlæggelsen og adskilte sig ikke signifikant mellem de to grupper. Forfatterne fandt derfor ikke grund til at foretrække akut intervention. Studiets primære endepunkt er dog ikke optimalt, da troponinværdierne er lave og dermed dårligere relateret til prognosen.

Sluttelig har man i et helt nyt tysk studie af Thiele et al vurderet behandlingen af patienter, der havde NSTEMI med troponinniveauforhøjelse og smerter inden for 24 timer (i dette studie var der ingen ekg-kriterier) [15]. I studiet indgik der 602 patienter, som blev randomiseret til akut KAG, rutinemæssig KAG inden for 48 timer eller en selektiv, symptomdrevet invasiv strategi. Man fandt ingen forskel i det primære endepunkt, forhøjelse af kreatininkinase- myocardial band (CK-MB)-niveauet, mellem de tre grupper. Man var meget aggressiv mht. revaskularisering, også i den selektivt invasive gruppe (69% vs. 83% i de andre grupper). Det fremgår ikke klart af studiet, hvorfor man valgte det mindre specifikke CK-MB-niveau som endepunkt i stedet for troponin-niveauet, som var tilgængeligt for alle patienter.

I en metaanalyse [16], hvor man inkluderede ovenstående studier, fraset studiet af Thiele et al , konkluderedes, at tidlig invasiv undersøgelse og behandling reducerer risikoen for tilbagevendende angina og forkorter indlæggelsestiden. Desuden kunne man ikke genfinde tidligere indikationer på, at en hurtig, invasiv strategi er forbundet med større forekomst af blødning eller trombotiske komplikationer.

KORONARANATOMIEN VED NON-ST-ELEVATIONSMYOKARDIEINFARKT

DeWood et al påviste i 1980, at forekomsten af koronararterieokklusion ved AMI aftager med tiden til KAG, således at den endogene fibrinolyse opløser en betydelig procentdel af de koronare tromber i løbet af 24 timer [17]. Dette kan være en medvirkende årsag til, at man i mange af de tidligere NSTEMI-studier ikke har fundet så høj forekomst af akutte trombotiske forandringer i koronararterierne, idet der i disse studier gik dage til uger, før der blev foretaget KAG.

Koyama et al beskrev i 2002 flowforholdene i koronararterierne hos 404 patienter med AMI, heraf 125 med NSTEMI, 2-3 timer efter ankomst til hospitalet, altså ganske tidligt i forløbet [6]. I dette studie fandt man koronarokklusion eller flowlimiterende stenose hos 75% af patienterne med STEMI og hos 63% af patienterne med NSTEMI.

I en subgruppeanalyse fra TRITON-TIMI 38-studiet undersøgte Pride et al 1.198 patienter, som havde brystsmerter i hvile, isoleret ST-depression i anteriore afledninger (V 1 -V 4 ) og evt. troponinniveauforhøjelse [5]. I højrisikopopulationen, hvor patienterne havde både troponinniveauforhøjelse og ekg-forandringer, fandt man, at 26,2% havde en okkluderet koronararterie, selv med en mediantid til KAG på 29,4 timer. I højrisikogruppen var der i øvrigt også en betydeligt højere forekomst af død og AMI.

Dermed peger resultaterne af nylige studier på, at patienterne med NSTEMI i høj grad har flowlimiterende koronararteriestenose eller trombe i de første timer til dage efter symptomdebut.

PERSPEKTIVER - PRIMÆR PERKUTAN KORONARINTERVENTION VED NON-ST-ELEVATIONSMYOKARDIEINFARKT

Der synes således at være en gruppe af patienter, som har en meget høj komplikationsrisiko, tydelige forandringer i koronaranatomien og stor effekt af tidlig og aggressiv invasiv behandling. Det er velkendt, at patienter med selv diskrete ekg-forandringer kan have okkluderede koronarkar. Et eksempel på dette ses i Figur 1 .

Endnu har man dog ikke i nogen studier foku-seret på primær PCI hos højrisikopatienter med NSTEMI. Dette er formentlig pga. den betydelige heterogenitet vedr. substratet for sygdommen og navnlig behovet for pålidelig identifikation og selektion af netop højrisikopatienterne.

Med den veletablerede kliniske praksis mht. præhospital ekg-diagnostik og muligheden for præhospital biomarkørmåling må man dog formode, at det vil kunne lade sig gøre at identificere den ønskede patientpopulation meget tidligt i forløbet. Således påviste man i et nyligt publiceret studie, at troponin-T vil kunne måles præhospitalt og være forhøjet hos ca. 50% af patienterne med NSTEMI [18]. Man ville dermed kunne anvende den logistik, der allerede er på plads mht. primær PCI-behandling, og sikre patienterne en hurtigere behandling og et kortere hospitalsophold.

En udfordring i forhold til dette vil dog være forekomsten af troponinniveauforhøjelse ved andre tilstande end AMI (f.eks. nyresvigt, lungeemboli, aortadissektion eller takykardi). For at forebygge uhensigtsmæssig præhospital medicinering er det derfor afgørende at fastholde vigtigheden af at være opmærksom på de gængse AMI-symptomer - især brystsmerter.

For nylig er der initieret to danske randomiserede studier med patienter med NSTEMI. I Østdan-mark er VERDICT-studiet initieret som led i det store EDITORS (Eastern Denmark Initiative to Improve Revascularization Strategies)-projekt. Her randomiseres patienter med non-ST-elevation akut koronarsyndrom til undersøgelse og revaskularisering inden for 12 timer eller i henhold til vanlig visitation ca. 72 timer. Samtidig vurderes værdien af computer-tomografi af koronararterierne i den akutte diagnostik.

I Region Midtjylland har man netop påbegyndt NONSTEMI-studiet, hvor man præhospitalt identificerer patienter med NSTEMI primært ved tilstedeværelse af klassisk angina og måling i ambulancen af enten ST-depression eller forhøjet troponin-T-niveau. Patienterne randomiseres præhospitalt eller inden for 30 minutter efter indlæggelse på lokalt sygehus til enten konventionel medicinsk stabilisering med PCI inden for 72 timer eller til primær PCI (ClinicalTrials.org - NCT01638806).

KONKLUSION

Der er i dag evidens for, at patienter med NSTEMI og ekg-forandringer profiterer af invasiv behandling. Med data fra flere randomiserede studier og metaanalyser dokumenteres det, at den invasive behandling bør foretages hurtigt.

Den præhospitale diagnostik af patienter med AMI er i dag på et niveau, hvor man må formode, at man kan identificere højrisikopatienter med NSTEMI meget tidligt i forløbet. Dette giver mulighed for nærmere at studere en mulig gevinst af primær PCI ved NSTEMI.

Summary

Early invasive examination of coronary arteries are indicated by non-ST elevation myocardial infarction

Ugeskr Læger 2013;175(4):198-201

Today there is solid evidence that high-risk patients with acute myocardial infarction without ST-elevation should undergo routine invasive treatment, preferably with a very short delay. Evidence suggests that acute coronary occlusions are present in many of these patients. Nevertheless, so far no studies have been powered to evaluate the impact of primary percutaneous coronary intervention on outcome in this patient population. With the advanced, prehospital, diagnostic possibilities available today it would be possible to investigate this issue further.

Jacob Thorsted Sørensen , Hjertemedicinsk Afdeling B, Tage-Hansens Gade 2, Aarhus Universitetshospital, 8000 Aarhus C. E-mail: jacobthorsted@gmail.com

ANTAGET: 10. oktober 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk