Tidlig opsporing af alkoholrelateret leversygdom

I Danmark er alkoholbrug medvirkende årsag til 6% af alle dødsfald [1]. Heraf dør hver femte af levercirrose, som er den hyppigste enkeltstående konsekvens af et overforbrug af alkohol [1]. Mere end 300.000 voksne danskere er i risiko for udvikling af alkoholrelateret, kronisk leversygdom, idet 6,9% på en gennemsnitsuge overskrider Sundhedsstyrelsens højrisikogrænser for alkoholindtag [1].

PROBLEMSTILLINGEN

90% af alle med et kronisk alkoholoverforbrug har fedtlever, men færre udvikler low-grade-inflammatorisk leverpåvirkning, steatohepatitis. Hvis den inflammatoriske aktivitet fortsætter, vil 20-30% udvikle arvævsskade, leverfibrose. Leverfibrose diagnosticeres ved leverbiopsi og inddeles i fire stadier fra minimal fibrose til cirrose [2]. Udfordringen for tidlig opsporing af alkoholrelateret leversygdom er derfor, at et mindretal af patienterne i risikogruppen udvikler progressiv leverfibrose, og det sker først efter en lang asymptomatisk fase på 10-20 år. I en dansk biopsikontrolleret tværsnitsundersøgelse havde 6% af patienterne fra primærsektoren og kommunale alkoholbehandlingssteder svær fibrose eller tidlig cirrose på undersøgelsestidspunktet, og yderligere 24% havde moderat fibrose [3].

Desværre bliver langt over halvdelen af patienterne med alkoholrelateret levercirrose først diagnosticeret, når der opstår symptomer som ascites, variceblødning eller hepatisk encefalopati; på et tidspunkt hvor sygdommen er fremskreden, og overlevelsen er ringe [4, 5]. Dette på trods af, at omtrent halvdelen af alle patienter med alkoholrelateret cirrose forud for diagnosen har haft mindst én kontakt med sundhedsvæsenet på grund af alkoholbrug [6]. Tidlig diagnose kan formentlig forbedre prognosen, dels fordi alkoholophør har størst effekt på overlevelsen, hvis det sker, før der er udviklet cirrose [7], dels fordi fibrosediagnostik muligvis motiverer til alkoholophør. Således viste et studie med patienter med et skadeligt forbrug af alkohol, at 65% af dem, der havde tegn på fibrose i en blodprøve, reducerede deres alkoholforbrug, sammenlignet med 35% af dem, der ikke havde tegn på leverskade [8]. Der mangler dog endnu sikker evidens for virkningen på patienternes prognose af tidlig opsporing.

STRATEGIER FOR TIDLIG OPSPORING I PRIMÆR PRAKSIS OG BAGGRUNDSBEFOLKNINGEN

I dag er tilgangen til alkoholrelateret leversygdom i primær praksis rutineleverblodprøver og UL-skanning af leveren, inden henvisning til sekundærsektoren. Denne strategi er desværre unøjagtig pga. mange falsk positive og falsk negative resultater og derfor langtfra omkostningseffektiv [9] (Tabel 1).

Udfordringen for primærsektoren er at udvikle effektive strategier til udvælgelse af de patienter, som bør udredes nærmere i hepatologiske ambulatorier, og samtidig undgå fejl- og overdiagnostik.

NYE DIAGNOSTISKE TEST

I nullerne udviklede man nye diagnostiske test, som mere direkte afspejler fibrose og derfor har god diagnostisk nøjagtighed. Den bedst validerede og mest udbredte metode er transient elastografi foretaget med apparatur til måling af transient elastografi (FibroScan) (Figur 1). Ved undersøgelsen angives leverstivheden i kilopascal, og en lav leverstivhed udelukker med stor sikkerhed svær fibrose eller cirrose, idet risikoen for falsk negative er negligerbar. Høj leverstivhed indikerer høj risiko for cirrose, men dog skal man være opmærksom på risikoen for falsk positive, f.eks. ved inflammatorisk aktivitet i leveren, levervenestase, galdestase og nyligt fødeindtag [3, 13]. Apparatur til måling af transient elastografi koster desuden > 800.000 kr., hvorfor de indtil videre overvejende findes i hepatologiske ambulatorier. Den mest nøjagtige blodprøvebaserede test, som er tilgængelig kommercielt, er enhanced liver fibrosis (ELF)-testen. I den kombineres tre enzymimmunanalyser: hyaluronsyre, vævsinhibitor af metalloproteinase 1, og N-terminale propeptid af kollagen III. En ELF-test under 10,5 har en sensitivitet på 75% og udelukker derfor svær fibrose og cirrose med 98% negativ prædiktiv værdi i en lavprævalent population. Men da ELF er betydeligt dyrere end rutineleverblodprøver, bruges den endnu kun i hospitalsambulatorier, f.eks. hvis et apparatur til måling af transient elastografi ikke er tilgængeligt eller ved behov for en konfirmatorisk test [3].

FREMTIDENS OPSPORING AF ALKOHOLRELATERET LEVERSYGDOM

Første skridt til at forbedre opsporingen af alkoholrelateret leversygdom i primær praksis er at bruge algoritmer som fibrosis-4 (FIB-4) (Tabel 1 og Figur 2). De er nemme og billige, idet de på linje med enkeltblodprøver kan bestilles og beregnes automatisk i laboratoriesystemet. Det er dog en udfordring, at man i samtlige af disse scoresystemer benytter aspartataminotransferase (ASAT), som stort set er blevet udfaset.

Patienter, der er i risiko for at få alkoholrelaterede leverskader, bør også vurderes for metaboliske risikofaktorer. Insulinresistens er således den dominerende risikofaktor for leverfibrose hos mennesker med et overforbrug af alkohol [14], og i et skotsk populationsstudie har man påvist en relativ risiko på næsten 10 for leverrelateret død ved fedme samtidig med alkoholoverforbrug, hvilket er dobbelt så højt som summen af de relative risici ved BMI ≥ 30 kg/m² alene og overforbrug af alkohol alene [15].

Der er formentlig også en værdi i at følge udviklingen i FIB-4-niveau over tid i primærsektoren. Et svensk epidemiologisk studie viste, at personer, som steg fra et lavt FIB-4-niveau til højere værdier, havde mere end otte gange øget risiko for at udvikle cirrose [16]. Personer, som gentagne gange lå højt i FIB-4-niveau havde 17 gange øget risiko for cirrose.

Senest foreslår forskningsgrupper i Europa, at man systematisk opsporer leversygdom blandt risikogrupper i den generelle befolkning [17]. Det kan f.eks. ske med bestemmelse af FIB-4-niveau først efterfulgt af konfirmatorisk ELF-test eller måling af leverstivhed, hvis FIB-4-niveauet er forhøjet. Et sådant program femdoblede i England antallet af patienter, der blev diagnosticeret med cirrose, samtidig med at det bevirkede en 81% reduktion i fejldiagnostik [18]. I fremtiden bør man måske endda undersøge samtlige patienter med ELF-test eller leverstivhedsmåling [18]. Begge strategier har i flere modeller vist sig at være omkostningseffektive [9, 19]. I en model, der var baseret på danske forhold, var den mest omkostningseffektive strategi ELF-test foretaget i primær praksis, fulgt af leverstivhedsmåling i foretaget i sekundærsektoren ved forhøjet ELF. Det kostede 1.202 kr. pr. patient og resulterede i en incremental cost-effectiveness ratio på 33.057-51.730 kr. pr. kvalitetsjusteret leveår.

KONKLUSION

Opsporingen af alkoholrelateret leversygdom i det danske sundhedsvæsen halter. Blandt 300.000 danskere med et risikoforbrug af alkohol skal vi finde de 6%, som har behov for umiddelbar henvisning til ambulant hepatologisk udredning og behandling, samtidig med, at vi skal undgå fejl- og overdiagnostik. En god start vil være at genindføre måling af ASAT, for at kunne kombinere den med øvrige leverblodprøver i diagnostiske scorer.

Korrespondance Maja Thiele. E-mail: Maja.thiele@rsyd.dk
Antaget 26. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 5. april 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V12200947