Tidlig opsporing og behandling af brystkræft

Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder, og med 4.700 nye tilfælde om året udgør den knap 30%
af de nydiagnosticerede kræfttilfælde hos kvinder. Risikoen for at få brystkræft er fordoblet i løbet af de seneste 50 år. De senere år synes incidensen at have stabiliseret sig. Tiltagende overvægt og alkoholforbrug, inaktivitet, tidligere menarche, senere første fødsel, færre børn og hormonterapi kan forklare det meste af incidensstigningen. Rygning, immunsvækkelse, stress og depression synes ikke at påvirke risikoen for brystkræft [1]. Sygdommen er sjælden før 30-årsalderen, og kun omkring 20% diagnosticeres før menopausen. Medianalderen er ca. 65 år.

Diagnostik og behandling af brystkræft er baseret på retningslinjer fra Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) [2-4].

I denne artikel vil vi fokusere på de ændringer, der er sket i behandlingen i de seneste år af primær operabel brystkræft.

HISTOLOGISKE TYPER AF BRYSTKRÆFT

Omkring 80% af brystkræfttumorerne er af duktal type. Det lobulære karcinom findes hos knap 15%, mens sjældnere subtyper udgør den resterende gruppe. Godt 80% af tumorerne er østrogenreceptor (ER)-positive. Tidligere undersøgte man også for progesteronreceptor. Siden 2008 er tumorerne rutinemæssigt blevet undersøgt for overekspression af human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-receptor på celleoverfladen, hvilket findes hos 13%. Der foretages endvidere en malignitetsgradering fra 1 til 3, baseret på mitoseforekomst, cellulær pleomorfi og cancercellernes indbyrdes tendens til at danne rørstrukturer – tubulusdannelse.

I de seneste to årtier har der været et stigende fokus på brystkræfttumores heterogenitet, og i genomiske undersøgelser har man defineret fire vigtige intrinsic – eller iboende – subtyper af betydning: luminal A, luminal B, basal-like og HER2-»styrede« [5, 6]. Intrinsic-subtype blev oprindeligt fundet ved hjælp af globale genekspressionsprofiler, og senere blev en 50-genprofil (PAM50) udviklet til anvendelse på formalinfikseret tumorvæv [6] som et kvalitativ assay, der udnytter genekspressionsdata, sammen med kliniske variabler for at generere en risikokategori med henblik på at vurdere en patients risiko for udvikling af fjernrecidiv [7].

SCREENING

Siden 2010 har der været et landsdækkende tilbud om mammografiscreening hvert andet år til kvinder i aldersgruppen 50-69 år. Kvaliteten følges af Dansk Kvalitetsdatabase for Mammografiscreening, der udfærdiger en rapport hvert andet år [8]. I rapporten fra 2017 fremgår det, at over 75% af kvinderne i målgruppen modtager tilbuddet om screening. Ved screeningen finder man mere end to tredjedele af de cancere, der ellers ville have vist sig klinisk inden for intervallet til næste planlagte screening. Ca. 80% af de screeningsdetekterede cancere er uden spredning til lymfeknuderne i armhulen mod 50% af de klinisk fundne cancere [9], og 40% af tumorerne er under 10 mm i diameter.

BEHANDLING

Kirurgi

Den primære behandling af brystkræft har traditionelt været kirurgi. I dag kan ca. 70% tilbydes brystbevarende behandling, som betragtes som guldstandard. Der er evidens for, at denne behandling er lige så sikker som mastektomi, hvor hele brystkirtlen fjernes [10]. Indarbejdelsen af onkoplastiske operationsteknikker i behandlingen, hvor der laves vævsflytninger med henblik på at udfylde den defekt, som tumorresektionen har medført, eller anvendelse af teknikker som ved reduktionsplastikker, har medført, at indikationen for brystbevarende operation er blevet udvidet til større
tumorer end tidligere.

Kravet til resektionsmargen er reduceret, således at man i dag accepterer operationen som radikalt udført, hvis tumoren ikke når helt ud til resektionsranden [3]. Dog gives der supplerende strålebehandling, hvis margenen er under 2 mm.

Hvis den diagnostiske udredning før operationen ikke viser spredning til lymfeknuderne i aksillen, foretages der sentinel node-procedure, hvor den eller de første lymfeknuder, der drænerer lymfe fra brystet, identificeres ved hjælp af radioaktivt sporstof og et farvestof, der er indsprøjtet i brystet. I dag foretages der kun aksilrømning ved fund af makrometastaser på over 2 mm.

Undersøgelser fra USA og Holland tyder på, at man kan undlade aksilrømning hos kvinder med makrometastaser i op til to lymfeknuder, hvis der foretages bestråling af aksillen [11, 12]. Dette undersøges p.t. i det multinationale SENOMAC-studie, hvor Danmark deltager. Kvinderne randomiseres til enten aksilrømning eller strålebehandling af aksillen ved op til to makrometastaser i sentinel node. Ved tre eller flere metastaser foretages der fortsat aksilrømning.

Adjuverende behandling

Kirurgisk behandling alene antages at kunne helbrede knap halvdelen af kvinder med brystkræft. Siden 1970’erne har man i tiltagende grad tilbudt adjuverende efterbehandling til kvinder, der er opereret for brystkræft. Denne behandling udgøres af loco-regional strålebehandling og systemisk medicinsk behandling.

Strålebehandling

Alle kvinder, der har fået brystbevarende kirurgi, får i dag 15 serier strålebehandling over tre uger. Er kvinden under 50 år, eller er der under 2 mm resektionsmargen, gives der et ekstra boostfelt omkring tumorlejet. Med moderne teknik kan dette boostfelt integreres i de 15 serier, hvorved behandlingsvarigheden er reduceret væsentligt over de seneste år, hvor behandlingen tidligere strakte sig over 25-35 behandlinger.

Hos kvinder, der har spredning til lymfeknuderne i armhulen, udvides strålefeltet, så det inddrager de øverste aksillære, periklavikulære og parasternale lymfeknuder.

Den aktuelle forskning sigter på fortsat at reducere stråledosis og øge præcisionen ved brug af CT-baseret computerteknologi.

Medicinsk adjuverende behandling

Den systemiske adjuverende behandling består af kemoterapi, endokrin terapi, biologisk behandling med monoklonale antistoffer og bisphosphonat til postmenopausale kvinder. Systemisk behandling tilbydes til alle kvinder, der er under 60 år, har tumordiameter over 10 mm, spredning til lymfeknuderne i armhulen (fraset enkeltcellemetastaser), ER-negativ status, HER2-positive tumorer og histologisk malignitetsgrad 2 + 3.

Systemisk efterbehandling anbefales til højrisikopatienter, hvilket traditionelt har været defineret som kvinder, der er blevet opereret for brystkræft og har mere end 10% risiko for tilbagefald i løbet af ti år. Højrisikogruppen er gennem årene blevet gradvist udvidet, men i 2013 indførte DBCG en prognostisk model (PSI-score) på baggrund af den forventede aldersstandardiserede mortalitetsrate, der deeskalerede brugen af kemoterapi hos postmenopausale patienter med ER-positiv brystkræft [13]. I 2017 blev brugen af kemoterapi yderligere deeskaleret blandt postmenopausale patienter med ER-positiv brystkræft og PSI-score II efter national implementering af PAM50-bestemmelse af molekylære subtyper [14].

Kemoterapi består i dag af tolv behandlinger fordelt på seks serier. De første tre serier, der gives med tre ugers mellemrum, består af anthracyclin og cyclophosphamid, mens de næste ni behandlinger – paclitaxel – gives ugentligt. Kemoterapi anbefales til alle kvinder under 40 år, til præmenopausale kvinder på 40-49 år, hvis der er spredning til lymfeknuder, tumorstørrelse > 10 mm og malignitetsgrad II og III, til præmenopausale kvinder over 50 år, hvis der er spredning til lymfeknuder, tumorstørrelse > 20 mm og malignitetsgrad II og III og til postmenopausale kvinder, hvis der er spredning til > 3 lymfeknuder, PSI-score III og IV, PSI II og ikke luminal A. Desuden får alle med HER2-positive tumorer eller ER-negative tumorer anbefalet kemoterapi, hvis der ikke findes alvorlig komorbiditet eller andre kontraindikationer.

Alle kvinder med HER2-positive tumorer tilbydes behandling med antistoffet trastuzumab – initialt sammen med kemoterapi – i form af injektioner eller infusioner hver tredje uge i et år.

Endokrin terapi gives i form af det østrogenreceptorblokerende stof tamoxifen til præmenopausale kvinder i ti år. Efter overgangsalderen dannes østrogen
primært via enzymet aromatase, der omdanner testosteron til aktivt østrogen. Derfor er førstevalg af endokrin terapi til kvinder efter menopausen en medicinsk aromatasehæmning, der gives i fem år.

Bisfosfonat har i en årrække været registeret og
anvendt til behandling og forebyggelse af osteoporose og til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser i forbindelse med knoglemetastaser. Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group har i 2015 publiceret en metaanalyse med 18.776 kvinder, der har deltaget i 26 randomiserede forsøg med adjuverende bisfosfonat [15]. Hos postmenopausale kvinder var effekten betydelig: første recidiv i knogler (28% reduktion), men også på recidivraten (14%) og risikoen for død af brystkræft (18%) var der effekt. Alle postmenopausale patienter med brystkræft anbefales derfor behandling med zoledronsyre givet som infusion hvert halve år i fire år.

Neoadjuverende behandling

Adskillige randomiserede undersøgelser har vist, at kemoterapi har samme positive effekt på langtidsoverlevelse, uanset om det gives før eller efter den kirurgiske behandling [16]. Gives den adjuverende behandling før operationen kaldes den neoadjuverende. Specielt ved tripelnegative og HER2-positive tumorer er der stor sandsynlighed for, at tumorerne svinder i størrelse. I en del tilfælde kan der opnås komplet patologisk respons, hvilket betyder, at der ikke histologisk kan findes kræftceller i tidligere tumorområder i brystet efter den samme behandling, som patienterne ellers ville have fået efter den kirurgiske behandling. Ved at rykke behandlingen frem foran det kirurgiske indgreb, øges muligheden for at foretage brystbevarende behandling.

Det er også muligt at undgå aksilrømning, hvis der opnås komplet patologisk respons i metastatiske lymfeknuder i aksillen, og dermed nedsætte risikoen for senfølger i form af lymfødem, smerter og bevægeindskrænkning.

Den neoadjuverende behandling fordrer et tæt samarbejde i et multidiciplinært team, da det kræver, at den histologiske subtype er kendt allerede på diagnosetidspunktet, således at kun patienter med de subtyper, der forventes at respondere optimalt på den medicinske behandling, gives denne primært. Billeddiagnostisk skal tumoren i brystet og eventuelle metastatiske lymfeknuder i aksillen markeres med metalclips, således at man ved klinisk tumorsvind kan sikre sig, at patologen undersøger det område i brystet og lymfeknuder i aksillen, der inden den neoadjuverende behandling indeholdt cancer. Den neoadjuverende behandling skal også følges billeddiagnostisk, ideelt med MR-skann-inger, for at sikre, at tumoren responderer på behandlingen. Hvis dette ikke er tilfældet, skal der foretages operation.

PROGNOSE

Mortaliteten af brystkræft toppede i Danmark i 1995.
I dag er den halveret på trods af den stigende incidens. Den enkelte kvinde, der rammes af brystkræft, har i dag en dobbelt så stor chance for helbredelse som prognosen gav i 1980.

Korrespondance: Niels Kroman. E-mail: niels.kroman@regionh.dk

Antaget: 8. august 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. november 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk