Tidlig opsporing og diagnostik af prostatakræft

Efter to årtiers himmelflugt har incidensen for prostatacancer (PCa) stabiliseret sig på ca. 4.500 nye tilfælde årligt [1]. Årsagen hertil skal formentligt søges i den vedholdende restriktive officielle danske holdning til anvendelse af blodprøvetesten prostataspecifikt antigen (PSA). Den hastigt stigende prævalens af PCa er et yderligere tegn på flere årtiers overdiagnosticering. På blot 20 år er prævalensen steget fra ca. 5.000 til 40.000 tilfælde [1]. Da incidensen nu er fire gange større end mortaliteten (1.150 tilfælde/år), vil den betydelige stigning af prævalensen og den kliniske udfordring i forbindelse hermed uvægerligt fortsætte mange år frem. For første gang i den knap 25-årige periode, hvor PCa i stigende omfang er diagnosticeret i det tidligt lokaliserede stadie og dermed behandlet med kurativt sigte, har man endelig kunnet registrere et om end beskedent fald i PCa-relateret død [2].

PROSTATASPECIFIKT ANTIGEN OG NYE BIOMARKØRER

PSA er et fysiologisk forekommende, men ikke cancerspecifikt organrelateret glykopeptid til hindring af semenkoagulation. Til trods for PSA-testens naturlige begrænsninger, er den p.t. den eneste rutinemæssigt anvendte markør til diagnostik, screening og stadieinddeling af PCa. PSA er blandt de mest betydende faktorer for prognose før iværksættelse af behandling og ikke mindst til monitorering af behandlingseffekt ved PCa [3]. Den positive prædiktive værdi af serum-PSA-niveauer målt hos asymptomatiske mænd fremgår af Figur 1 [4]. Sammenhængen mellem variationer i praksislægers anvendelse af PSA-testen og de deraf afledte diagnostiske og kirurgiske procedurer er veldokumenteret. Gruppen af praksislæger, som hyppigst anvendte PSA-testen forårsagede et højere antal PCa-diagnoser og kirurgiske behandlinger herfor – uden ledsagende reduktion af PCa-dødelighed [5]. Flere ny test udfordrer i øjeblikket PSA-testen i ønsket om at kunne reducere antallet af unødige prostatabiopsier uden samtidig at kompromittere diagnostik af klinisk relevant PCa. Heriblandt findes Stockholm3-modulet, der er en blodbaseret test bestående af fem proteinmarkører (totalt PSA, frit PSA, HK2, MSMB og MIC1) og over 100 genetiske markører kombineret med kliniske data. Disse tæller bl.a. alder, familiær disposition og prostatavolumen [6]. 4Kscore-testen har gennem kombination af resultatet af fire prostataspecifikke kallikreinanalyser og klinisk information ligeledes demonstreret en gevinst i forhold til PSA-testen alene [7]. Baseret på mitokondrielle DNA-tab er det via den rent blodprøvebaserede Prostate Mitomic Test lykkedes at diagnosticere klinisk signifikant PCa hos mænd i »PSA-gråzonen« (3-10 ng/ml) [8].

ÅRSAGER TIL DIAGNOSTICERING

Før PSA-æraen diagnosticerendes omkring halvdelen af patienterne i forbindelse med den transuretrale operative behandling (TUR-P) af infravesikal obstruktion, mens den anden halvdel på diagnosetidspunktet frembød symptomer på dissemineret sygdom. Ifølge den nationale PCa-database [9], diagnosticeres kun ca. 5% af patienterne i dag på baggrund af metastasesymptomer, mens 25%, som er helt uden symptomer, undergår regelret PSA-screening. Tilsvarende foranlediges halvdelen af diagnoserne ved PSA-test af mænd med obstruktive vandladningsgener (LUTS), som altovervejende forårsages af samtidig benign prostatahyperplasi og ikke PCa. Nogle få procent af diagnoserne stilles pga. hæmaturi og hæmospermi samt »anden symptomatologi«. Disse data understreger, at lokaliseret PCa i det kurable stadie typisk ikke ledsages af symptomer, og at omkring tre ud af fire patienter i dag diagnosticeres ved opportunistisk PSA-screening.

SCREENING OG TIDLIG OPSPORING

Befolknings- eller massescreening defineres som »systematisk undersøgelse af asymptomatiske borgere (i risiko)« og er normalt initieret af sundhedsmyndighederne. Tidlig påvisning eller ad hoc-testning på individniveau er i modsætning hertil initieret af den testede person eller af dennes læge. De to primære formål for begge strategier er at reducere dødeligheden pga. den specifikke sygdom – i dette tilfælde PCa [10].

Screening og tidlig opsporing af PCa har været og er fortsat kontroversiel – ikke kun i Danmark, hvor de officielle anbefalinger herfor uforandret er konservative sammenlignet med i de fleste andre lande, som vi på området sammenligner os med [11]. Den restriktive danske anbefaling i forhold til anvendelse af PSA-testen har gennem tiden været mødt med manglende forståelse blandt såvel praktiserende læger som patientorganisationer [12]. Dette til trods er de danske anbefalinger på screeningsområdet uændrede i forhold til diskussionen heraf i prostatatemanummeret af Ugeskrift for Læger fra 2007 [13]. På det tidspunkt afventede man i spænding resultaterne af to store randomiserede screeningsstudier: The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) med mere end 180.000 mænd, som blev screenet med rektaleksploration (DRE), PSA og transrektal ultralydskanning (TRUS), samt et tilsvarende amerikansk studie: Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PCLO) cancer [14, 15]. Resultatet af sidstnævnte var helt uden overlevelsesgevinst ved systematisk screening, da kontrolgruppen lod sig PSA-teste lige så hyppigt som studiets screeningsarm.

Til trods for en signifikant overlevelsesgevinst i det europæiske studie, understregede man i dette samtidigt det forhold, at gevinsten ved screening i sin aktuelle form på ingen måde står mål med de menneskelige omkostninger, som er forbundet hermed. I studiets oprindeligt publicerede tiårsobservationsdata fandt man, at number needed to screen og number needed to treat var hhv. 1.410 og 48 for hvert sparet PCa-relateret dødsfald [14] (Figur 2). Til trods for at der nu er en længere opfølgningstid, er konklusionen uændret [17]. Matematisk og biostatistisk bearbejdning af resultaterne fra de to store screeningsstudier har ikke ændret ved det faktum, at gevinsten ved PSA-screening uvægerligt drukner i en uacceptabel overdiagnostik og bivirkningsfyldt overbehandling [18]. Samstemmende er det i en ny undersøgelse ikke uventet påvist, at danske patienter er frustrerede over det dobbelte budskab om vigtigheden af tidlig diagnose og samtidig risikoen for overdiagnosticering [19]. Der er af samme årsag i Region Midtjylland uddelt en pjece om PSA-test af asymptomatiske mænd til de praktiserende læger [16].

Siden er holdningen i tidligere stærkt screeningsfortalende lande som f.eks. USA vendt 180 grader [20], og US Preventive Services Task Force rekommanderer nu lige så restriktivt i forhold til screening, som tilfældet hele tiden har været i Danmark [21].

Et Cochranereview fra 2013 giver det hidtil største overblik over screening for PCa [22]. Det konkluderes her, at de samlede data inkl. en kombineret metaanalyse af fem randomiserede kliniske studier ikke leder til en signifikant reduktion af PCa-specifik dødelighed. Derudover er overdiagnose og overbehandling herved almindeligt forekommende, hvilket mænd på forhånd bør informeres om. Da reduktion af PCa-specifik dødelighed tager minimum ti år, skal specielt mænd med en forventet levetid på mindre end 10-15 år informeres om, at screeningen ikke vil gøre dem gavn. Da resultater tyder på, at mænd, der har en bror, som er blevet diagnosticeret med klinisk signifikant PCa, har en klinisk relevant øget risiko for selv at udvikle aggressiv PCa [23], bør familiært disponerede mænd over 45 år iht. de landsdækkende kliniske retningslinjer anbefales PSA-testning [11] (Tabel 1).

DIAGNOSTIK

Lokaliseret PCa er kendetegnet ved langsom og symptomløs udvikling, hvorfor patienterne typisk identificeres ved en PSA-test og rektaleksploration med prostatapalpation. Medmindre palpationsfundet er suspekt, bør en PSA-forhøjelse, inden henvisning til et kræftpakkeforløb med prostatabiopsier i urologisk regi, verificeres ved endnu en test på samme laboratorium. Da bl.a. urinretention og urinvejsinfektion typisk ledsages af signifikant PSA-forhøjelse, bør man undlade at teste PSA under og i ugerne efter behandling af disse tilstande [24]. Et forhold som af samme årsag også burde gælde for mænd, som hos egen læge udredes for LUTS [25]. Under den videre diagnostiske udredning biopteres prostata 10-12 gange ved en ambulant TRUS-vejledt procedure. Da man i tidligt lokaliserede tilfælde sjældent hverken kan palpere eller TRUS-identificere tumorer, foretages biopteringen systematisk. I bestræbelserne på at nedsætte risikoen for efterfølgende sepsis behandles der profylaktisk med antibiotika. I de tilfælde hvor kræftmistanken opretholdes til trods for et benignt biopsisæt og den prognostiske værdi, der er forbundet hermed [26], anbefales patientens rebioptering forudgået af en multiparametrisk MR-skanning af prostata [11] (Tabel 2).

RISIKOVURDERING

PCa er endvidere karakteriseret ved at forekomme såvel multifokalt som udtalt heterogent, hvilket er forhold, som yderligere udfordrer en nøjagtig risikovurdering og dermed behandlingsanbefaling til patienter med klinisk tidlig, kurabel PCa. I bestræbelserne på at foretage en korrekt risikovurdering og behandlingsanbefaling inddeles patienterne i tre risikogrupper: lav-, middel- og højrisikogruppe. Risikoscoren er baseret på: 1) PSA-niveauet, 2) det kliniske tumorstadie på baggrund af palpations- og TRUS-fund samt 3) den histologiske tumorgradering.

De begrænsede muligheder for en optimal præcis præoperativ stadieinddeling og gradering af nydiagnosticerede tumorer leder hyppigt til en risikomæssig undervurdering af det enkelte tilfælde. F.eks. viser det sig postoperativt i over 40% af tilfældene, at patienter, som opereres for en præoperativ bedømt intrakapsular tumor, i virkeligheden har ekstrakapsulær tumorvækst og stor risiko for tumorpositive marginer og dermed restsygdom [9].

Ved indførelse af scoringssystemet Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) er det ligesom inden for patologien lykkedes at standardisere tolkningen og aggressivitetsbedømmelsen af suspekte prostatafoci ved undersøgelse med den relativt nye funktionelle multiparametriske MR-skanning (mpMRI). Dette har på afgørende vis øget den kliniske anvendelighed af skanningen og forventningerne til undersøgelsens fremtidige plads i den indledende diagnostiske udredning for PCa. Ved hjælp af denne modalitet kan man ud over lokalisering og udbredelse hyppigt skelne de signifikante fra de meget hyppigt forekommende klinisk insignifikante tumorer [27]. Hvis man indledningsvist benytter mpMRI, er antallet af nødvendige prostatabiopsier påvist at blive signifikant reduceret, uden at man samtidig risikerer at underdiagnosticere de klinisk relevante PCa-tilfælde [27, 28]. mpMRI synes dermed at være skræddersyet til den initiale diagnose og kortlægning af PCa samt selektion til og kontrolforløbet under active surveillance [29]. Denne initiale observationelle strategi anvendes i stigende grad hos PCa-patienter med lavrisikosygdom i bestræbelserne på at forebygge den bivirkningsrisikofyldte overbehandling [9, 30].

Efter flere årtiers dilemmafyldt opsporing af og behandlingsvalg ved PCa synes der endelig at være udsigt til, at man i fremtiden vha. nye prognostiske og prædiktive biomarkører samt ikke mindst mpMRI vil kunne sikre en mere relevant patientselektion til hhv. diagnostiske undersøgelser og behandling. Herved vil det forhåbentlig vise sig formålstjenligt at åbne for en mere liberal opsporingsstrategi for PCa til gavn for de over tusind mænd, der hvert år fortsat diagnosticeres for sent.

Korrespondance: Michael Borre. E-mail: borre@clin.au.dk

Antaget: 7. august 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. november 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk