Tobaksrygning og asthma

Tobaksrygning udgør en betydelig og særdeles veldokumenteret helbredsrisiko, sandsynligvis ikke mindst for patienter, der lider af asthma. Denne oversigtsartikel giver en kort gennemgang af effekten af passiv og aktiv rygning på udvikling af asthma og ændringer over tid i lungefunktion og mortalitet for patienter med asthma. Der er betydelig evidens for, at rygning har en negativ effekt på asthma. Passiv tobakseksposition, hos børn specielt maternel rygning, er med stor sandsynlighed en risikofaktor for udvikling af asthma. Passiv tobakseksposition af patienter med kendt asthma er ikke kun associeret med forværring af symptomerne, men også med ringere livskvalitet, nedsat lungefunktion og større forbrug af sundhedsydelser. Aktiv rygning synes ikke at være en risikofaktor for udvikling af asthma, men er associeret med en dårligere prognose både med hensyn til tab af lungefunktion over tid og asthmarelateret mortalitet. På baggrund af vores nuværende viden er det derfor af helt afgørende betydning at støtte patienter med asthma i ikke at ryge. Og i forlængelse heraf at støtte asthmapatienter i deres ret til at kunne færdes i et tobaksfrit miljø.

Tobaksrygning forårsager et inflammatorisk respons i de nedre luftveje, som omfatter rekruttering af inflammatoriske celler og frigivelse af proinflammatoriske mediatorer. Det er derfor sandsynligt, at tobakseksposition kan medføre en forværring af den luftvejsinflammation, som i forvejen er til stede hos patienter med asthma. Både passiv og aktiv rygning kan derfor potentielt have en mere skadelig effekt på luftvejene hos astmatikere end hos ikke-astmatikere. Dette kunne tænkes at føre til en dårligere prognose ved asthma både med hensyn til morbiditet og mortalitet.

Formålet med denne oversigtsartikel er at give en kort gennemgang af den nuværende viden om effekten af passiv og aktiv rygning på udvikling af asthma og prognosen med hensyn til ændringer i lungefunktion og mortalitet for patienter med asthma.

Metodologiske overvejelser

Det vigtigste metodologiske problem ved undersøgelser af effekten af rygning på asthma er den såkaldte healthy-smoker -effekt. Denne betyder, at hvis vi forsøger at besvare spørgsmålet om, hvorvidt rygning har en effekt på asthma, kan vores konklusioner være behæftede med fejl, hvis mange patienter med asthma vælger at være ikkerygere. Den sidste antagelse er sandsynlig, idet den bronkiale hyperreaktivitet ved asthma kunne resultere i, at færre astmatikere begynder at ryge, og også i en højere ophørsrate hos astmatikere end hos ikke-astmatikere. Hvis kun de mindst følsomme astmatikere begynder/fortsætter med at ryge, vil resultaterne derfor undervurdere effekten af rygning på asthma. Overraskende viser de seneste studier, at teenagere med asthma er lige så tilbøjelige til at begynde at ryge som ikke-astmatikere (1, 2). Det synes dog som om, astmatikere, der ryger, er mere tilbøjelige til at holde op med at ryge end rygere uden asthma. I en nylig fransk undersøgelse omfattende 200 patienter med asthma og 265 kontrolpersoner har Siroux et al vist, at asthmapatienterne var ca. 2,5 gange mere tilbøjelige til at holde op med at ryge end kontrolpersonerne (2), hvilket bekræfter tilstedeværelsen af en healthy-smoker -effekt.

Et andet metodologisk problem er adskillelsen mellem asthma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Respiratoriske symptomer som hoste og opspyt, pibende vejrtrækning og åndenød er karakteristiske for både asthma og KOL, og - selv om det sjældent ses ved asthma - kan begge sygdomme være karakteriseret ved permanent lungefunktionsnedsættelse. Der kan derfor, specielt i epidemiologiske studier, hvor der sjældent foreligger data om reversibilitet af eventuel luftvejsobstruktion, opstå betydelige differentialdiagnostiske problemer. I nogle studier er dette problem løst ved alene at inkludere personer under 44 år, og i farmakologiske studier ved kun at inkludere deltagere med en total tobakseksposition under ti pakke-år. Disse løsningsmodeller har medført en mangel på viden om asthma i den ældre del af befolkningen og, mere vigtigt, en mangel på viden om effekten af forebyggende asthmabehandling, specielt behandling med inhalationssteroid, hos astmatikere, der ryger.

Passiv tobakseksposition og asthma

Passiv eksposition for tobaksrøg in utero og i barndommen er en kendt risikofaktor for respiratoriske symptomer, atopi og nedsat lungefunktion (3, 4). Hanrahan et al (5) og Martinez et al (6) har begge rapporteret, at maternel rygning under graviditeten er associeret med signifikant nedsatte eksspiratoriske strømningshastigheder hos få uger gamle børn. Disse fund tyder på, at maternel rygning under graviditeten kunne være en betydende risikofaktor for astmatisk bronchitis senere i barndommen. Desuden viser resultater fra en uselekteret tværsnitsundersøgelse af 9-årige børn, at børn af forældre, der ryger, har en højere forekomst af bronkial hyperreaktivitet og mere udtalt sensibilisering over for allergener, hvilket sandsynligvis øger risikoen for senere udvikling af asthma (7). I overensstemmelse med disse fund har Frischer et al observeret, at eksposition for maternel rygning var associeret med en 13,7% stigning i peak-flow -variabiliteten blandt ikke-astmatiske børn, hvilket ligeledes tyder på, at maternel rygning bidrager til udviklingen af asthma (8).

Tidligere epidemiologiske undersøgelser har vist, at børn med asthma, der er passivt eksponerede for tobaksrøg, har sværere respiratoriske symptomer, højere frekvens af akutte eksacerbationer, mere udtalt bronkial hyperreaktivitet og lavere lungefunktion end børn, der ikke er eksponeret for tobaksrøg (8-11). Fra et studie af 200 børn med asthma har Chilmonczyk et al (9) rapporteret, at hyppigheden af akutte eksacerbationer steg med tobakseksposition, uafhængigt af om ekspositionen blev rapporteret af forældrene eller udvalgt på baggrund af urincotinin-niveau hos børnene. Den relative risiko for den højeste ekspositionskategori sammenlignet med den laveste var 1,8 (95% sikkerhedsinterval 1,4 til 2,2). Undersøgelsen viste også, at FEV1 - og FEV1 /FVC-ratio faldt med stigning i begge mål for eksposition. Sammenlignes med astmatiske børn af ikke-rygende mødre tyder undersøgelsesresultater desuden på, at maternel rygning signifikant øger peak-flow-variationen (gennemsnitlig stigning >50%) hos børn med asthma (8). Fra en undersøgelse af næsten 100 børn med asthma har Murray & Morrison (10) rapporteret, at børn eksponeret for maternel rygning havde 47% flere symptomer, 13% lavere FEV1 (udtrykt som procent af forventet) og en fire gange højere histaminfølsomhed sammenlignet med børn, der ikke var eksponerede for tobaksrøg. Desuden viste undersøgelsen en højsignifikant korrelation mellem resultaterne af lungefunktions- og provokationsundersøgelserne og det antal cigaretter, moderen røg i den tid, hun var sammen med barnet. I overensstemmelse med de nævnte fund har Evans et al rapporteret en højere hyppighed af skadestuebesøg hos børn med asthma, der var passivt tobakseksponerede (12).

På baggrund af et longitudinalt studie af 807 børn med asthma har Murray & Morrison vist, at hvis forældrene reducerede deres rygning, var det sandsynligt, at barnets asthma ville blive bedre både med hensyn til symptomer og lungefunktionsniveau (13). Faktisk viste undersøgelsen, at for hver cigaret, der blev røget mindre i barnets nærvær, steg FEV1 med 3% (13). Desuden tyder data fra et nylig publiceret longitudinalt studie af børn med asthma på, at forebyggelse af rygning indendørs, specielt maternel rygning, er effektivt til at reducere antallet af hospitalsindlæggelser af børn med asthma (14). I den positive retning trækker desuden, at hvis forældrene er bevidste om, at tobakseksposition vil forværre deres barns asthma, så vil barnet blive eksponeret for mindre tobaksrøg, specielt fra moderen (8, 13).

I overensstemmelse med undersøgelserne af børn med asthma, har Eisner et al rapporteret fra et prospektivt kohortestudie med 451 ikke-rygende voksne med asthma, at selvrapporteret, passiv tobakseksposition var associeret med højere score af asthma-sværhedsgrad, ringere asthmarelateret livskvalitetsscore og større forbrug af sundhedsydelser, inkl. hospitalsindlæggelser (15). Desuden har Sippel et al (16) rapporteret fra et 30-måneders followup -studie af 619 patienter med asthma, at passiv tobakseksposition på inklusionstidspunktet prædicerede øget forbrug af sundhedsydelser og ringere livskvalitet i løbet af observationsperioden. Jindal et al observerede lavere lungefunktionsniveau, større behov for kure med systemisk kortikosteroid, flere skadestuebesøg og flere uger med sygefravær fra arbejde hos 100 voksne asthmatikere passivt eksponerede for tobaksrøg, sammenlignet med 100 asthmatikere, der ikke var tobakseksponerede (17).

På baggrund af de foreliggende undersøgelser må det derfor konkluderes, at passiv tobakseksposition medfører dårligere asthmakontrol, inkl. lavere lungefunktionsniveau og flere sværere eksacerbationer, hos både børn og voksne med asthma.

Aktiv rygning: en risikofaktor for asthma?

Som tidligere nævnt dokumenterer en række undersøgelser desværre, at astmatikere ikke er mindre tilbøjelige til at begynde at ryge end ikke-astmatikere (1, 2). Undersøgelser, der har fokuseret på, hvorvidt aktiv rygning er en risikofaktor for udvikling af asthma, har givet modstridende resultater.

Oechsli et al rapporterede fra et longitudinalt studie af en stor kohorte af hvide drenge (n=1.445, 15-17 år, fulgt siden fødslen i The Child Health and Development Studies), at cigaretrygning ikke er kausalt relateret til asthma hos børn og unge (18). I modsætning hertil har Kaplan & Mascie-Taylor observeret en association mellem asthma og aktiv rygning i en tværsnitsundersøgelse af mere end 8.000 23-årige (1). Og i overensstemmelse med sidstnævnte observation har Rasmussen et al rapporteret fra et prospektivt, befolkningsbaseret studie af danske skolebørn, at aktiv rygning er en selvstændig risikofaktor for udvikling af asthmalignende symptomer (19).

Vesterinen et al gennemførte et prospektivt epidemiologisk studie af næsten 15.000 voksne finner og konkluderede, at rygning ikke er en betydende risikofaktor for asthma (20); og i forlængelse heraf rapporterede Siroux et al , at debut af asthma i voksenalderen ikke var relateret til nuværende eller tidligere rygning (2).

At drage sikre konklusioner er vanskeligt, ikke mindst fordi asthmalignende symptomer selv hos yngre rygere kan repræsentere en tidlig manifestation af begyndende KOL i stedet for asthma. Men på baggrund af de tilgængelige undersøgelser tyder det ikke på, at aktiv rygning er en stærk, selvstændig risikofaktor for asthma.

Longitudinale ændringer i lungefunktionen

Rygning er den vigtigste og bedst beskrevne faktor af betydning for forløbet af lungefunktionen hos voksne. FEV1 begynder at falde omkring 30-års-alderen med ca. 30 ml per år hos ikkerygere, mens det gennemsnitlige tab hos rygere er 40-45 ml per år (21). Hos nogle rygere, der er specielt følsomme for den skadelige effekt af tobaksrøg, kan det gennemsnitlige årlige fald i FEV1 nå op på 100 ml. Hen over tre dekader vil et sådant tab resultere i en reduktion i FEV1 på 3 l sammenlignet med de gennemsnitlige 1,2 l hos ikkerygere. Inden for de seneste år er effekten af aktiv rygning på væksten i FEV1 hos teenagere også blevet beskrevet. Aktiv rygning er associeret med tegn på mild luftvejsobstruktion og langsommere vækst af lungefunktionen hos ikke-astmatiske børn og teenagere (22). Desuden har Tager et al observeret, at aktiv rygning gennem teenage- og ungdomsårene er associeret med fem til ti års tidligere start af fald i FEV1 (23), dvs. en afkortning af den såkaldte plateaufase. Eftersøgningen af en faktor, der gør nogle rygere specielt følsomme for effekten af rygning på FEV1 , har været i gang i mange år, men har hidtil ikke ført til de store resultater bortset fra opdagelsen af α1 -antitrypsinmangel, som dog kun kan påvises hos ca. 1% af patienter med KOL. Da både rygning og asthma er associeret med luftvejsinflammation, kunne det tænkes, at asthma - og/eller subkliniske asthmalignende forandringer - prædisponerer til en større følsomhed over for den skadelige effekt af rygning på ændringer over tid i lungefunktionen. Den sidstnævnte antagelse er i overensstemmelse med den såkaldte Dutch-hypothesis, som bl.a. siger, at tilstedeværelsen af allergi og bronkial hyperreaktivitet er betydende risikofaktorer for KOL. Imidlertid har det været overraskende vanskeligt at påvise en effekt af rygning ud over effekten af asthma på de longitudinale ændringer i lungefunktionen, muligvis betinget af den tidligere omtalte healthy-smoker -effekt.

Ved anvendelse af data fra Harvard Six Cities Study, et kohortestudie af 5.158 drenge og 4.902 piger i alderen ti til 18 år undersøgt årligt mellem 1974 og 1989, har Gold et al (22) påvist en interaktion mellem aktiv rygning og aktuel forekomst af pibende vejrtrækning. Kvindelige rygende teenagere med pibende vejrtrækning havde, gennemsnitligt, lavere niveauer af både FEV1 /FVC ratio og FEF25-75 end ikke-rygende piger uden respiratoriske symptomer. Dette tyder på, at tendens til pibende vejrtrækning kunne være en markør for øget følsomhed over for tobaksrøg (22). Resultater fra en 10-års followup -undersøgelse af børn med asthma viste, at aktiv rygning var en signifikant prædiktor for lavere lungefunktionsniveau i tidlig voksenalder hos ikke-allergiske patienter (24). Imidlertid har der i andre longitudinale undersøgelser af børn med asthma ikke kunnet påvises en association mellem aktiv rygning og hæmmet lungefunktionstilvækst (25, 26). Men i de sidstnævnte studier er det sandsynligt, at den negative effekt af aktiv rygning på tilvæksten i lungefunktion ikke er kommet frem pga. den relativt lave tobakseksposition (antallet af pakke-år).

Undersøgelser af betydningen af aktiv rygning for tabet af lungefunktion hos voksne astmatikere har også givet modstridende resultater. Lange et al (27) undersøgte tab i FEV1 hos personer med selvrapporteret asthma baseret på data fra en longitudinal befolkningsundersøgelse (Østerbroundersøgelsen). Kohorten blev fulgt i gennemsnitlig 15 år med op til tre målinger af lungefun ktionen, og i alt 17.506 deltagere bidrog med data til analysen. Analyserne viste, at faldet i FEV1 var signifikant stejlere hos astmatikere (n=1.095) end hos ikke-astmatikere, og desuden, at aktiv rygning bidrog signifikant til faldet i FEV1 hos både astmatikere og ikke-astmatikere. Det årlige fald i FEV1 hos mandlige og kvindelige astmatikere (>40 år) var 55 ml/år vs. 30 ml/år og 40 ml/år vs. 29 ml/år hos henholdsvis rygere og ikkerygere. Disse fund bekræftede tidligere præliminære observationer fra den samme kohorte (28). I modsætning til disse fund fandt Ulrik et al (29) ingen sammenhæng mellem fald i lungefunktion og den estimerede livstids-tobakseksposition i en selekteret gruppe af voksne astmatikere. Og desuden, selv om nogle af de rygende astmatikere i undersøgelsen af Peat et al (30) havde et meget stort årligt fald i FEV1 , var effekten af aktiv rygning inkonsistent, og det var derfor ikke muligt at drage sikre konklusioner vedrørende en eventuel additiv effekt af rygning og asthma. Årsagen til den manglende association mellem rygning og tab af lungefunktion i de to sidstnævnte studier er sandsynligvis inklusion af for få rygere med asthma.

Evidens fra to longitudinale studier af voksne astmatikere tyder på, at nogle patienter med asthma, sandsynligvis et mindretal, med tiden udvikler ikke-reversibel luftvejsobstruktion (31, 32). Tilsvarende fund er rapporteret fra flere tværsnitsundersøgelser og retrospektive undersøgelser af voksne med asthma. Ingen af disse undersøgelser har påvist aktiv rygning som en risikofaktor for udvikling af ikke-reversibel luftvejsobstruktion, måske pga. vanskelighederne med at adskille effekten af rygning og asthma på lungefunktionen fra lungefunktionsnedsættelse forårsaget af samtidig asthma og KOL. Panhuysen et al (31) har samtidig rapporteret fra deres longitudinale studie af voksne astmatikere, at ca. 20% af patienterne havde nedsat diffusionskapacitet, og de fleste af disse patienter havde en betydende tobakseksposition. Disse observationer tyder derfor på, at aktiv rygning øger risikoen for udvikling af ikke-reversibel luftvejsobstruktion og nedsat diffusionskapacitet hos voksne, der lider af asthma.

Den individuelle følsomhed for effekten af rygning på lungefunktionen er meget variabel hos ikke-astmatikere, og et tilsvarende spektrum må derfor forventes hos astmatikere, der ryger. Men den tilgængelige viden, specielt fra studier publiceret inden for de seneste ti år, tyder på, at aktiv rygning har en negativ effekt på ændringerne over tid i lungefunktion hos både børn og voksne med asthma.

Mortalitet

Flere undersøgelser tyder på, at patienter med asthma har en forøget risiko for at dø såvel af asthma (33) som af andre årsager (34). Det er sandsynligt, at den forøgede risiko primært medieres via tilstedeværelsen af lungefunktionsnedsættelse (33, 35). Imidlertid er det et åbent spørgsmål, hvorvidt aktiv rygning skal betragtes som en additiv eller endog synergistisk risikofaktor for forøget mortalitet blandt astmatikere.

Tidligere hospitalsindlæggelse for asthma-eksacerbation er associeret med en øget risiko for genindlæggelse og død af asthma (36); og aktiv rygning prædicerer øget forbrug af sundhedsydelser ved asthma (16). Desuden har Prescott et al (37) rapporteret fra en longitudinal befolkningsundersøgelse, at ti års aktiv rygning var associeret med en 20% stigning i risikoen for hospitalsindlæggelse for asthma. Ulrik & Frederiksen (33) rapporterede fra deres undersøgelse af en stor kohorte af ambulante patienter med asthma, at stigende livstids-tobakseksposition, efter kontrol for lungefunktionsniveau, var tæt relateret til en forøget risiko for død af asthma (>20 pakke-år: relativ risiko 5,9 sammenlignet med ikkerygere). Fra en undersøgelse af 145 voksne astmatikere med behov for mekanisk ventilation for akut eksacerbation af sygdommen har Marquette et al (38) vist, at 5-års mortaliteten efter udskrivelsen var 22,6%, og desuden, at den relative risiko for død af asthma efter udskrivelsen var 3,6 gange højere for rygere sammenlignet med ikkerygere. Den observerede association mellem aktiv rygning og risiko for hospitalsindlæggelse og død af asthma kan muligvis forklares af den tidligere rapporterede reducerede antiinflammatoriske effekt af inhalationssteroidbehandling for asthma hos astmatikere, der ryger (39).

Fra en 24-års followup -undersøgelse af 262 voksne med asthma har Toren & Lindholm rapporteret, at patienter med svær asthma, defineret som patienter med behov for daglig systemisk kortikosteroidbehandling gennem mere end et år, havde en øget mortalitet af iskæmisk hjertesygdom (34). Observationer i overensstemmelse hermed er tidligere rapporteret fra nogle (33, 40), men ikke alle studier (35). Den forøgede mortalitet af iskæmisk hjertesygdom i de fleste af disse studier blev observeret trods en relativt moderat livstids-tobakseksposition og kunne derfor afspejle en øget kardiovaskulær følsomhed for den skadelige effekt af rygning hos astmatikere.

Den tilgængelige viden tyder derfor på, at aktiv rygning øger risikoen for både hospitalsindlæggelse for asthma og død af asthma, og muligvis også andre årsager, hos patienter, der lider af asthma.

Konklusioner

De fleste undersøgelser indikerer, at rygning har en negativ effekt på asthma i alle aldersgrupper. Passiv tobakseksposition, hos børn specielt maternel rygning, er sandsynligvis en betydende risikofaktor for udvikling af asthma. Desuden er passiv tobakseksposition af patienter med kendt asthma associeret med sværere symptomer, dårligere livskvalitet, nedsat lungefunktion og øget forbrug af sundhedsydelser, inkl. hospitalsindlæggelser. Selv om aktiv rygning ikke synes at være en selvstændig risikofaktor for udvikling af asthma, er rygning associeret med en dårligere prognose ved asthma både med hensyn til ændringer over tid i lungefunktionsniveau og asthmarelateret mortalitet. En større og mere vedvarende indsats må derfor gøres for at undgå, at patienter med asthma ryger. Samtidig bør patienter med asthma støttes i deres ret til at kunne færdes i et tobaksfrit miljø, både i og uden for hjemmet.