Toksisk epidermal nekrolyse

Toksisk epidermal nekrolyse er en sjælden, oftest lægemiddelinduceret livstruende mukokutan reaktion med almensymptomer og intern organinvolvering. Patienterne behandles understøttende, ofte på intensivafdeling, i et tæt samarbejde mellem mange specialer. Der findes endnu ikke tilstrækkelige data tilgængelige, som giver grundlag for rutinemæssigt at iværksætte en specifik aktiv sygdomsbegrænsende behandling. Artiklen omhandler de kliniske sygdomsmanifestationer, diagnostik, patofysiologi og behandlingsmuligheder.

Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er en sjælden, akut, livstruende hudsygdom, som viser sig ved udbredt løsning af epidermis og mucosa ledsaget af febrilia og varierende grad af organinvolvering. TEN blev i 1956 navngivet af Lyell, som dengang fejlagtigt troede, at et cirkulerende toksin var den udløsende faktor [1]. Lyell har efterfølgende korrigeret denne fejlopfattelse [2]. Tilstanden er oftest lægemiddelinduceret, og incidensen er omkring et tilfælde pr. million årligt [3, 4]. TEN kan optræde i alle aldersgrupper, men ses hyppigst hos ældre personer, knoglemarvstransplanterede personer og patienter med systemisk lupus erythematosus eller hiv-infektion [5]. Det er centralt for patientens overlevelse, at man får mistanke om diagnosen og kan stille den tidligt, hvorved det udløsende lægemiddel kan seponeres, og relevant understøttende behandling iværksættes.

Der har i årenes løb hersket forvirring om TEN's relation til erythema multiforme (EM) og Stevens-Johnsons syndrom (SJS). De senere års forskning har imidlertid givet en klar definition af disse sygdomsbilleder og adskiller EM som et selvstændigt sygdomsbillede, mens SJS og TEN udgør et kontinuum [6]. Bedre indsigt i sygdommens patofysiologi har ført til mere målrettede behandlingsstrategier, og specifik behandling må i hvert tilfælde overvejes, selv om der endnu ikke findes evidensbaserede retningslinjer for aktiv sygdomsbegrænsende behandling [7].

Denne statusartikel giver en oversigt over klinik, diagnostik, patofysiologi og behandlingsmuligheder ved TEN.

Definition og metoder

I henhold til en konsensusklassifikation fra 1993 [6] kræver TEN-diagnosen, at mere end 30% af hudoverfladen er afficeret.

Oversigten er baseret på systematisk litteraturgennemgang efter søgning på PubMed (MEDLINE) med søgeordene toxic epidermal necrolysis. Fortrinsvis er internationalt publicerede artikler og nyere artikler om behandling udvalgt. Det skal dog bemærkes, at TEN er en sjælden sygdom, hvorfor mange artikler er baseret på casestudier eller mindre patientserier. Et systematisk review fra Cochrane-databasen er indeholdt i referencelisten.

Klinik

Sygdommen begynder ofte med prodromer i form af feber, alment ubehag, myoartralgier, hovedpine, synkesmerter, hoste og konjunktivitis, som kan ligne influenza eller øvre luftvejsinfektion [8]. Efter 1-3 dage fremkommer der hududslæt i ansigtet (Figur 1), på halsen og de centrale dele af kroppen med rødme eller morbilliformt eksantem, som hurtigt breder sig til ekstremiteterne. I andre tilfælde er hudforandringerne initialt mere kokardelignende og ligner erythema multiforme. De ofte ømme, grålige, livide hudelementer konfluerer, bliver ødematøse og udviser et positivt Nikolskys symptom, hvor man ved let gnidning mod huden kan få epidermis til at skride af i store flager, som efterlader væskende erosioner (Figur 2). Tilstanden kan klinisk minde om en udbredt an-dengradsforbrænding. Gennemsnitligt afficeres 70% af huden, men 100% tab af epidermis inden for 24 timer kan forekomme. Sygdommen udvikler sig ofte rykvist igennem 3-4 døgn (progressionsfasen), hvorefter den maksimale involvering af huden er nået. Patienterne har øm, brændende hud, og der udvikles blærer, som hurtigt brister og fører til smertefulde erosioner, der dækkes af nekrotisk epitel, fibrin eller hæmoragiske skorper. Slimhinderne er involveret tidligt i forløbet. Øjensymptomer er hyppige med erosiv pseudomembranøs konjunktivitis, corneaerosioner og symblefarondannelse [9]. Udbredte slimhindeforandringer i gastrointestinalkanalen kan føre til diare, blødning eller i sjældne tilfælde tarmperforation. Luftvejsepitelet kan også inddrages, hvilket man må være opmærksom på ved dyspnø og bronkial hypersekretion [10]. Hos 30% findes interstitielt lungeødem, evt. akut respiratorisk distresssyndrom. Leverpåvirkning, pan-kreatitis og nyreaffektion er mere sjældne komplikationer [11]. Biokemisk findes typisk forhøjet sænkningsreaktion, leukocytose, trombocytopeni og en normokrom, normocytær anæmi. Leukopeni kan ses og er prognostisk et ugunstigt tegn [12]. Nonspecifikke stigninger i serumaminotransferase ses på op til 2-3 gange øverste normalområde. Patienten mister proteinrig væske gennem den denuderede dermis, evt. som proteinrig diare, hvilket fører til markant fald i serumalbumin.

Konsekvenserne af det massive epidermistab er et stort væsketab, nedsat termoregulation, øget energitab, immunologisk påvirkning og beskadigelse af den mekaniske barriere, hvilket gør disse patienter sårbare over for infektioner [12, 13]. Sepsis er hovedårsagen til dødsfald ved TEN. Dødsfald optræder ofte efter regeneration af huden og ikke i den akutte fase, hvilket er væsentligt at holde sig for øje. Der er udviklet et valideret scoringssystem, SCORTEN (Tabel 1)), hvor man ved hjælp af syv prognostiske markører kan estimere risikoen for død hos patienter, som får understøttende hospitalsbehandling [14]. Mortaliteten hos voksne er på 25-45% [3, 12, 13, 15].

Efter progressionsfasen (»den våde fase«) følger stabiliseringsfasen (»den tørre fase«), som danner overgang til reepitelialiseringsfasen, hvor huden gendannes fra adnexstrukturer i den levende dermis i løbet af 1-3 uger, almindeligvis uden ardannelse. Der kan dog ses dyskromi, milier, alopeci og negledystrofi. Opheling af mucosalæsionerne kan tage adskillige måneder og efterlade stenoser. Øjenkomplikationer er hyppige og inkluderer alt fra tørre øjne til kronisk konjunktivitis, ulcerationer, vaskularisering af cornea og symblefarondannelse, som kan føre til blindhed [9].

Diagnostik og histologi

Diagnosen kan ofte stilles ud fra en klinisk undersøgelse og bekræftes ved en akut frysemikroskopisk undersøgelse af en hudstansebiopsi. Der bør samtidig tages stansebiopsier til almindelig lysmikroskopisk undersøgelse og direkte immunofluorescens for at udelukke autoimmune bulløse hudsygdomme. Histopatologien er karakteristisk med udbredt epidermal nekrose i kontrast til et sparsomt inflammatorisk infiltrat i dermis (silent dermis). Der ses subepidermal afløsning af en nekrotisk epidermis førende til spaltning og blæredannelse mellem epidermis og dermis. Immunofluorescensundersøgelsen vil give negativt resultat.

TEN udløses som oftest af lægemidler, hvorfor en omhyggelig medicinanamnese er nødvendig og er med til at støtte diagnosen. Differentialdiagnoser må udelukkes ud fra det samlede kliniske billede, evt. efter mikrobiologi og ikke mindst histologiske undersøgelser, som ofte vil føre til diagnosen TEN.

Ætiologi og patofysiologi

TEN tilhører de idiosynkratiske lægemiddelreaktioner og opfattes overvejende som en T-lymfocyt-medieret cytotoksisk reaktion mod epidermis, hvilket fører til programmeret celledød, såkaldt apoptose, af keratinocytter [5, 8]. Tilstanden udløses oftest af lægemidler, selv om enkelte kasuistiske tilfælde menes udløst af mikrobielle antigener såsom vaccinationer, infektioner eller toksiske eksponeringer. Andre tilfælde forbliver idiopatiske. Mere end 100 forskellige lægemidler er beskrevet at kunne udløse TEN. De hyppigst associerede præparater er allopurinol, antiepileptika, sulfonamider, nevirapin, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID)-præparater og kortikosteroider [16, 17]. Medicinindtagelsen er typisk påbegyndt 2-4 uger før symptomdebut, men kortere latenstid kan ses, særligt ved reeksponering. Nogle patienter med TEN har en langsommere eller ændret lægemiddelmetabolisme, der bl.a. kan føre til forhøjede lægemiddelkoncentrationer og overproduktion af reaktive metabolitter, som kan ændre keratinocytstrukturen og gøre dem antigene [5, 8].

Apoptose er slutresultatet, som fører til celledød og epidermal nekrose. Såvel Fas-ligand (CD95L) som tumornekrosefaktor (TNF)-alfa har central betydning i denne proces [5, 7, 18]. Frigivelse af inflammatoriske cytokiner forårsager høj feber, syntese af akutfaseproteiner, hypoalbuminæmi, leukopeni og konstitutionelle symptomer ved TEN.

Behandling

Når mistanken om TEN er til stede, må alle ikke livsnødvendige lægemidler straks seponeres, og særlig mistanke må rettes mod lægemidler, der er nyadministreret inden for de seneste fire uger [19]. Patienter med TEN skal transporteres til en dermatologisk-, brandsårs-, plastikkirurgisk- eller intensivafdeling, hvor en kollektiv tværfaglig understøttende og evt. immunmodulerende behandling er mulig (Tabel 2). Under transport til den behandlende afdeling kræves der særlig opmærksomhed på væsketerapi og atraumatisk aseptisk hudpleje. I den understøttende behandling bør der fokuseres på væske- og ernæringsterapi, lokalbehandling af huden, smertebehandling og tidlig diagnostik og behandling af infektioner. Væsketabet substitueres parenteralt, evt. suppleret med tilførsel af kolloider og saltvand [8, 12, 20]. Som hovedregel anbefales det, at man de første 24 timer tilfører to tredjedele af den væske, som anbefales til brandsårspatienter [12]. Hydreringsstatus kan vurderes ved hjælp af timediurese og daglig vejning [21]. Kateter à demeure skal dog ikke rutinemæssigt anlægges grundet patientgruppens høje infektionsmodtagelighed. TEN-patienter har en øget metabolisme, hvorfor en tidlig aggressiv ernæring, evt. med ventrikelsonde, er nødvendig for at modvirke albuminfaldet [12]. Lejring kan ske på aluminiumsfolie (Metaline) og trykaflastende madras (optimalt luftpudeseng). Patienterne behandles på varmestue med en rumtemperatur på 30-33 °C, hvilket nedbringer metabolismen [5]. Aseptisk håndtering mindsker infektionsrisikoen. Hudplejen bør superviseres af en dermatolog. Til afvaskning og evt. smøring af huden anvendes lokale antiseptiske midler såsom 0,1-0,5% sølvnitrat, 0,003% kaliumpermanganat eller 0,02-0,05% chlorhexidin [20, 22, 23]. Hydrogel eller sølvimprægnerede bandager kan også anvendes til lokalbehandling. Områder med denuderet hud og eksponeret dermis skal beskyttes for at bedre varmekontrollen og reducere væsketabet, smerterne og risikoen for bakterievækst. Der anbefales ikkeadhererende bandager (eksempelvis Mepitel). Områder med epidermisdække skånes mod traumer, og den endnu fastsiddende epidermis bevares så vidt muligt, idet der hurtigt vil ske en reepitelialisering underneden. Afløst og nekrotisk epidermis bør dog fjernes forsigtigt med sterile saltvandsimprægnerede gazeswabs. Skorper i ører, næse og mund fjernes dagligt for at forhindre superinfektion og parotitis. Der kan anvendes antiseptiske og lokalbedøvende midler til mundpleje. Slimhindelæsionerne i øjne kræver speciel opmærksomhed med dagligt øjenlægetilsyn.

De fleste fraråder profylaktisk antibiotisk behandling, som således kun gives til dokumenterede infektioner eller kliniske tegn på sepsis [7].

I modsætning til ved brandsårspatienter fortsætter den patologiske proces over flere dage, hvorfor man instinktivt vil forvente effekt af aggressiv sygdomsmodificerende behandling. Det terapeutiske vindue strækker sig almindeligvis over 2-4 døgn. Der eksisterer ingen evidensbaserede retningslinjer for behandling af TEN, eftersom der kun er gennemført et kontrolleret, randomiseret behandlingsstudie med thalido-mid, som blev lukket pga. en overdødelighed (83%) i den aktivt behandlede gruppe i forhold til placebogruppen (30%) [7, 15, 24]. Andre immunsupprimerende og immunmodulerende lægemidler som f.eks. glukokortikoid, ciclosporin og cyklofosfamid er anvendt til behandling af TEN, men effektiviteten er ikke tilstrækkelig dokumenteret [7, 25-27]. N-acetylcystein har også været forsøgt anvendt [28]. Plasmaferese kan anvendes initialt i forløbet for at fjerne det udløsende lægemiddel, dets metabolitter og reaktive cytokiner fra cirkulationen [29]. Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) kan også anvendes til TEN og vil være oplagt at anvende hos patienter med leukopeni [7]. G-CSF kan ydermere fremme reepitelia-liseringen [30]. Siden 1998 har man i flere publikationer beskrevet effekt af højdosis intravenøs immunglobulin (IVIG) indgivet over 2-5 døgn [18, 31-35].

Diskussion

TEN er en alvorlig tilstand behæftet med høj mortalitet afhængigt af patientens alder og hudsygdommens udbredelse. Der er ingen pålidelig in vitro-test, hvormed man kan identificere det udløsende lægemiddel. Priktest, intrakutantest og lappeprøver er upålidelige. Provokation kan medføre en ny TEN-episode og er derfor etisk uacceptabel. Det kan være umuligt at pege på et enkelt udløsende lægemiddel, fordi patienterne ofte får flere lægemidler eller detaljerede medicinoplysninger ikke kan fremskaffes. Nogle lægemidler kan være givet mod prodromer til TEN.

Lægemiddelinteraktioner, infektioner og andre sygdomme kan ændre immunstatus. Rent praktisk anbefales hurtigst muligt at ophøre med alle præparater, som ikke er absolut nødvendige. Patienterne skal udstyres med et cave-kort, som sikrer, at de ikke utilsigtet bliver reeksponeret for et muligt udløsende lægemiddel. Der bør desuden ske bivirkningsindberetning til Lægemiddelstyrelsen.

Restitutionen er langsom og varer 3-6 uger. I efterforløbet kan der være behov for psykisk bearbejdning af den intensivt behandlede sygdom. Prognosen for TEN-patienter er ringere end for brandsårspatienter med samme udbredelse af hudlæsioner. Glukokortikoidbehandling er et tveægget sværd, som på den ene side dæmper progressionen, men samtidig øger risikoen for komplikationer såsom sepsis og gastrointestinal blødning ligesom reepitelialiseringen vil forlænges [11, 15, 22]. Når sygdommen er fuldt udviklet, og patienten først er indlagt på en specialafdeling, er der formentlig ingen samlet nytte af kortikosteroider [7]. Korterevarende højdosis steroidbehandling i den initiale erytrodermiske sygdomsfase kan dog overvejes [26]. Ciclosporin og TNF-alfa-hæmmere har været anvendt og synes at være lovende, men effekten skal først dokumenteres i randomiserede, kontrollerede multicenterstudier af veldefinerede patientpopulationer [7, 25, 36]. Erkendelse af dysreguleret Fas-signalering og betydning af TNF-alfa har åbnet for nye terapeutiske muligheder. IVIG indeholder specifikke anti-Fas-antistoffer, som kan hæmme Fas-ligand-medieret apoptotisk celledød [18]. IVIG kan ydermere mindske risikoen for livstruende infektioner. IVIG har få bivirkninger, herunder nefrotoksicitet, men behandlingen er kostbar. I et stigende antal meddelelser dokumenteres der hurtig effekt af IVIG-behandling [31-35], mens man i andre opgørelser ikke kan vise behandlingseffekt eller ligefrem antyder, at der er en dårligere overlevelse hos IVIG-behandlede end hos en gruppe patienter, der ikke har fået IVIG [37-39]. I Tabel 3 ses en oversigt over åbne prospektive og retrospektive behandlingsstudier med IVIG. Tabellen indeholder alle publicerede studier, som omfatter mindst ti patienter. Effekten synes at variere afhængigt af dosis, tidspunkt for behandling og præparatvalg. Af hensyn til den potentielle nefrotoksiske effekt anbefales IVIG-præparater uden saccharose [40]. Endnu mangler de nødvendige, randomiserede, kontrollerede undersøgelser, så man kan afgøre, om IVIG-behandling må anbefales til rutinemæssig brug ved denne alvorlige akutte sygdom. Sygdommens sjældenhed gør det dog vanskeligt at gennemføre randomiserede, kontrollerede behandlingsstudier og opnå konklusive resultater. Faren ved at lade IVIG blive guldstandard på nuværende tidspunkt er, at man ikke får gennemført de nødvendige kliniske studier af behandling med bl.a. glukokortikoider og ciclosporin. Fremtiden vil formentlig også byde på flere behandlingstudier med anti-TNF-alfa-antistoffer.

Anette Bygum, Dermato-venerologisk Afdeling I, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

E-mail: anette.bygum@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 14. november 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956;68:355-61.
2. Lyell A. Drug-induced toxic epidermal necrolysis. Clin Dermatol 1993;11: 491-2.
3. Roujeau JC, Guillaume JC, Fabre JP et al. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). Arch Dermatol 1990;126:37-42.
4. Schöpf E, Stuhmer A, Rzany B et al. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. An epidemiologic study from West Germany. Arch Dermatol 1991;127:839-42.
5. Wolkenstein P, Revuz J. Toxic epidermal necrolysis. Dermatol Clin 2000;18: 485-95.
6. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129:92-6.
7. Chave TA, Mortimer NJ, Sladden MJ et al. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future directions. Br J Dermatol 2005; 153:241-53.
8. Letko E, Papaliodis DN, Papaliodis GN et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:419-36.
9. Power WJ, Ghoraishi M, Merayo-Lloves J et al. Analysis of the acute ophthalmic manifestations of the erythema multiforme / Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis disease spectrum. Ophthalmology 1995;102: 1669-76.
10. McIvor RA, Zaidi J, Peters WJ et al. Acute and chronic respiratory complica-tions of toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 1996;17:237-40.
11. Weightman W. Toxic epidermal necrolysis. Australas J Dermatol 1996;37: 167-75.
12. Roujeau JC, Chosidow O, Saiag P et al. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). J Am Acad Dermatol 1990;23:1039-58.
13. Revuz J, Penso D, Roujeau JC et al. Toxic epidermal necrolysis: clinicalfindings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987;123: 1160-5.
14. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M et al. SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000;115:149-53.
15. Majumdar S, Mockenhaupt M, Roujeau JC et al. Interventions for toxic epidermal necrolysis. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004.
16. Cattelan AM, Trevenzoli M, Sasset L et al. Toxic epidermal necrolysis induced by nevirapine therapy: description of two cases and review of the literature J Infect 2001;43:246-54.
17. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995;333: 1600-7.
18. Viard I, Wehrli P, Bullani R et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998; 282:490-3.
19. Garcia-Doval I, LeCleach L, Bocquet H et al. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol 2000;136:323-7.
20. Parsons JM. Management of toxic epidermal necrolysis. Cutis 1985;36:305-7, 310-1.
21. Khoo AK, Foo CL. Toxic epidermal necrolysis in a burns centre: a 6-year review. Burns 1996;22:275-8.
22. Halebian PH, Corder VJ, Madden MR et al. Improved burn center survival of patients with toxic epidermal necrolysis managed without corticosteroids. Ann Surg 1986;204:503-12.
23. Lehrer-Bell KA, Kirsner RS, Tallman PG et al. Treatment of the cutaneous involvement in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with silver nitrate-impregnated dressings. Arch Dermatol 1998;134:877-9.
24. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet 1998;352: 1586-9.
25. Arevalo JM, Lorente JA, Gonzalez-Herrada C et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A. J Trauma 2000;48:473-8.
26. Stables GI, Lever RS. Toxic epidermal necrolysis and systemic corticosteroids. Br J Dermatol 1993;128:357.
27. Heng MC, Allen SG. Efficacy of cyclophosphamide in toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 1991;25:778-86.
28. Paquet P, Pierard GE, Quatresooz P. Novel treatments for drug-induced toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome). Int Arch Allergy Immunol 2005; 136:205-16.
29. Egan CA, Grant WJ, Morris SE et al. Plasm