Toksisk shock-syndrom

Toksisk shock-syndrom (TSS) er en livstruende tilstand, som skyldes infektion med superantigen (SAg)-producerende Staphylococcus aureus eller Steptococcus pyogenes. S. aureus-udløst TSS blev første gang beskrevet i 1978, mens streptokokudløst TSS første gang rapporteredes i 1987 [1, 2]. TSS er en alvorlig sygdom med høj mortalitet. Trods en højere mortalitet end og sammenlignelig incidens med meningokoksepsis har sygdommen ikke fået samme opmærksomhed og er formentlig underdiagnosticeret [3, 4]. Hurtig diagnostik og korrekt behandling er afgørende for at sænke morbiditeten og mortaliteten.

EPIDEMIOLOGI

Staphylococcus aureus-udløst toksisk shock-syndrom

S. aureus-udløstTSS kan inddeles efter indgangsport. En tredjedel er relateret til menstruation og tamponbrug, mens to tredjedele er relateret til en anden indgangsport, ofte hud, slimhinde eller kirurgiske sår [5]. Incidensen af S. aureus-udløst TSS var højest i 1980’erne pga. brugen af højabsorberende tamponer. I denne periode var incidensen i amerikanske opgørelser 6,2-12,3/100.000 pr. år [6]. I takt med ændring i tamponbrug og anbefalinger i brugen heraf er incidensen faldet til 0,5/100.000 pr. år [7]. Risikoen for udvikling af menstruel TSS (MTSS) øges med antallet og brugsvarigheden af tamponer samt med brugen af højabsorberende tamponer [8]. Nonmenstruel TSS (NMTSS) skyldes enhver primær infektion med toksinproducerende S. aureus, herunder brud i hudbarrieren, kirurgiske sår, brandsår, hud- og bløddelsinfektioner samt traumer. Ofte finder man ikke indgangsporten [3]. Mortaliteten er for MTSS < 5% og for NMTSS 22% [5, 7].

Streptococcus pyogenes-udløst toksisk shock-syndrom

TSS, der er relateret til S. pyogenes, kan ramme alle – dog er patienter, der er immunkompromitterede eller har hjerte-kar-sygdom, i øget risiko [7, 9]. Incidensen er 0,4/100.000 pr. år, danske tal viser dog en højere incidens på 2,6/100.000, stigende med alderen [10]. Mortaliteten er 30-70% og dermed højere end for S. aureus-udløst TSS. Dette kan skyldes, at patienterne er mere komorbide, og flere har sepsis [7, 9]. Dette understøttes af, at mortaliteten blandt børn er væsentligt lavere end blandt voksne [11, 12].

PATOFYSIOLOGI

Der er identificeret 24 Staphylococcus-SAg og 12 Streptococcus-SAg. De mest almindelige er toksisk shock-syndrom-toksin-1 (TSST-1), enterotoksin B og C, streptococcal mitogenic exotoksin Z og streptococcal pyrogenic exotoksin A, B, C, F, G og J [9]. Normalt optages antigener (Ag) af antigen-præsenterende celler (APC). Ag nedbrydes i lysosomer til peptidfragmenter, som præsenteres til T-cellerne på major histocompatibility complex-II (MHC-II) (Figur 1A) [3]. T-cellerne aktiveres kun, hvis de genkender Ag. T-celle-receptoren (TCR) består af en α- og en β-subunit. β-subunitten består proksimalt af en konstant del og distalt af en variabel (V) del, kaldet Vβ. Vβ bindes til peptid-MHC-komplekset. SAg omgår den normale antigenpræsentation og bindes direkte på MHC-II på den APC og Vβ (Figur 1B) [9]. Bindingen mellem SAg og Vβ skaber en klonal ekspression af T-celler, der udtrykker netop denne Vβ. Ag-præsentation aktiverer normalt 0,01% af de cirkulerende T-celler, hvorimod bindingen mellem SAg og TCR kan aktivere 20-30% [13]. Denne aktivering skaber en cytokinstorm med massiv ekspression af proinflammatoriske mediatorer. Fra T-cellerne lymfotoksin-α, interleukin-2 og interferon-γ og fra APC tumornekrosefaktor(TNF), interleukin-1β og interleukin-6. Alle inducerer feber og interleukin-1 også muskelproteolyse [3, 14]. Klassiske infektionstegn kan være sparsomme, da SAg via overproduktion af TNF hæmmer makrofaginfiltrationen i det inficerede område. Produktionen af SAg er underlagt en kompleks regulatorisk genkontrol, der kan påvirkes af bl.a. pH-værdi, temperatur, ilttension og nedbrydningsprodukter fra hæmoglobin [15]. Ydermere har TSST-1 direkte effekt på karrene og skaber kapillærlækage og hypotension. 5-50% af S. aureus kan skabe TSST-1. Mere end 90% af patienterne med MTSS er S. aureus-TSST-1-producerende, mens det for NMTSS er 60-75% [8]. Et studie fra Wisconsin viste, at over 90% af befolkningen var seropositive for TSST-1 ved 25-årsalderen. TSS med TSST-1 rammer stort set kun de 10% af befolkningen, som ikke har udviklet immunitet mod TSST [8, 16]. 50% af de patienter, der rammes af TSS, serokonverterer ikke og er i øget risiko for en ny episode med TSS [17]. Omkring en tredjedel af patienterne med MTSS rammes af gentagne tilfælde af MTSS [18]. Mulige forklaringer på den manglende udvikling af immunitet er, at toksinet skaber en midlertidig immunsupprimeret tilstand, hvor dannelsen af anti-TSST-1 inhiberes. Det Sag-medierede cytokinrespons aktiverer ikke Th-2-celler, hvormed B-cellerne ikke proliferer og differentierer. Det er også velkendt, at høje koncentrationer af TSST-1 inducerer B-celle-apoptose [3, 17].

KLINISK PRÆSENTATION OG DIAGNOSTIK

Staphylococcus aureus-udløst toksisk shock-syndrom

S. aureus-udløst TSS viser sig ofte som en influenzalignende prodromal fase med feber, gastrointestinale symptomer (opkastninger og diarré), slimhindeinvolvering, nyre-/leverpåvirkning og myalgier samt neurologiske symptomer (konfusion, hovedpine, hallucinationer, agitation/irritabilitet) [8]. De kliniske tegn er ens for MTSS og NMTSS i de fleste tilfælde. Dog udvikler patienter med NMTSS tidligere feber og udslæt samt hyppigere neurologiske symptomer og nyrepåvirkning end patienter med MTSS. Efter symptomdebut progredierer sygdommen hurtigt. Kombinationen af hypotension og den direkte effekt af toksiner/cytokiner resulterer i svær multiorgansvigt, der indsætter 8-12 timer efter symptomdebut [8]. Myalgien skyldes muskelinvolvering, og der ses rabdomyolyse med forhøjede niveauer af muskelenzymer.

Klassisk udvikles der et diffust erytem, som udgår fra thorax og spredes til ekstremiteterne, særligt inkluderes fodsålerne og håndfladerne, hvilket rejser mistanken om TSS [7]. Ydermere forekommer der konjunktival, orofaryngeal og vaginal hyperæmi/hæmoragi, især hvis mucosamembranen er koloniseret med toksinproducerende S. aureus [8]. Karakteristisk er afskalning af huden, særligt på hænder og fødder, hvilket ses 10-21 dage efter symptomdebut. Efter 4-16 uger kan der opstå hårtab og ændret neglevækst pga. forstyrrelse i metabolismen og keratiniseringen af hår og negle. Dette normaliseres efter 5-6 måneder [8]. Diagnosen stilles via kliniske, biokemiske og mikrobiologiske kriterier som fremgår af Tabel 1. Sygdommen er formentlig underdiagnosticeret, da en del patienter først opfylder kriterierne retrospektivt eller endog aldrig, hvorfor sygdommen må haves in mente hos patienter, der har sepsis uden oplagt ætiologi[7, 19].

Streptococcus pyogenes-udløst toksisk shock-syndrom

Symptomerne og de klinske tegn ligner dem ved S. aureus-TSS, initialt med influenzalignende symptomer. S. pyogenes-udløst TSS skyldes som oftest en invasiv infektion, f.eks. en bløddelsinfektion som nekrotiserende fasciitis, cellulitis eller myositis med smerter ude af proportion med den kliniske tilstand, men ses også ved pneumoni, peritonitis, osteomyelitis og myometris [3, 9]. Patienterne med S. pyogenes-udløst TSS udvikler sjældnere udslæt end patienterne med S. aureus-udløst TSS, og det er af mere skarlatiniform type, ofte med vesikler, blistre og bullae [7]. Diagnosen stilles ved en kombination af kliniske, biokemiske og mikrobiologiske kriterier som ses i Tabel 1. Modsat S. aureus-udløst TSS, hvor kun 5% af bloddyrkningerne er positive, er op til 90% af dyrkningerne positive ved S. pyogenes-udløst TSS. Dette kan bekræfte diagnosen [3, 20].

BEHANDLING

I den initiale fase, hvor den mikrobielle organisme er ukendt, påbegyndes der bredspektret antibiotisk behandling efter gennemdyrkning [3]. Utilstrækkelig antibiotisk behandling hos patienter med septisk shock øger dødeligheden 1,4-8 gange [21, 22]. Ofte vil der være behov for stabiliserende behandling på en intensivafdeling med væskeresuscitation, brug af vasopressor, inotropika og mekanisk ventilation [3]. Grundig fokusjagt er vigtig, herunder med billeddiagnostik. Ved et inficeret sår bør der foretages kirurgisk debridement. Sår efter kirurgi bør også mistænkes som indgangsport, selvom de fremstår upåfaldende. Abscesser skal dræneres. Ved lav tærskel skal der foretages gynækologisk undersøgelse med fjernelse af fremmedlegemer (tampon og spiral) [3, 8, 19]. Valget af antibiotisk behandling beror på in vitro-studier. Der findes ikke kliniske studier, hvor man har sammenlignet antibiotiske behandlinger ved TSS. Behandlingen har tre mål, at: 1) dræbe bakterier, 2) reducere de levende bakteriers produktion af eksotoksin og 3) inaktivere de allerede cirkulerende toksiner. For nuværende anbefales brug af betalactampenicillin i kombination med clindamycin og evt. intravenøst givet immunglobulin (IVIG) (Tabel 2). Penicilliner inhiberer syntesen af bakteriernes cellevæg og virker bakteriocidt [9]. Som empirisk behandling ved mistanke om TSS bør man vælge meropenem. Hvis den kliniske diagnose efterfølgende bekræftes mikrobiologisk, kan antibiotikabehandlingen smalnes ind i henhold til resistenssvar. Ved mistanke om infektion med methicillinresistent S. aureus (MRSA) bør der tillægges vancomycin, indtil MRSA-infektionen er be- eller afkræftet. Såfremt MRSA-TSS bekræftes, kan meropenem seponeres [8]. Det anbefales at give mindst 10-14 dages intravenøs antibiotikabehandling, da der er rapporteret om tilbagefald efter otte dage [8]. Clindamycin er et bakteriostatisk antibiotika, som binder reversibelt til 50S-subunit på bakteriernes ribosomer og forhindrer dannelsen af 70S-ribosomalkomplekset. Herved hæmmes bakteriernes proteinsyntese og dermed syntesen af Sag [9]. Overlevelsen øges ved brug af betalactamantibiotika og clindamycin i kombination [23, 24]. IVIG udvindes fra bloddonationer og består primært af immunglobulin G. IVIG binder og inaktiverer cirkulerende SAg, hvorved cytokinstormen dæmpes. Et studie har vist, at overlevelsen øges med 37% ved denne behandling [7, 23]. Den kliniske brug er dog kontroversiel. Pga. sygdommens sjældenhed findes der kun få studier med mennesker, hvorfor der ikke foreligger nogle retningslinjer. IVIG kan dog overvejes hos patienter med TSS. Brugen af steroid i behandlingen af TSS er omdiskuteret. In vitro-studier har vist, at dexamethason inhiberer den TSST-1-medierede cytokinproduktion [25]. Enkelte kasuistiske rapporter har vist mulig gavnlig effekt af steroid, dog viste et retrospektivt case-kontrol-studie ingen reduktion i mortalitet, og p.t. har steroid ingen plads i behandlingen af TSS [8, 26, 27].

SMITTESPREDNING

Det er velkendt, at der er en øget risiko for invasiv gruppe A-streptokokinfektion hos tætte kontakter til den primært smittede [19]. Studier har vist en øget risiko på 151 gange hos husstandskontakter end hos baggrundsbefolkningen [28]. Smitterisikoen er størst i de første 30 dage af infektionen, og flest smittes i løbet af de første syv dage. Det er fortsat uklart, om man skal give antibiotika profylaktisk til husstandskontakter. Internationalt findes der forskellige guidelines. I USA anbefales profylaktisk behandling af husstandskontakter med øget infektionsrisiko, i England anbefales profylakse til mor og barn, hvor den ene udvikler sygdom, og i Canada anbefales profylakse til husstandskontakter. Der foreligger endnu ingen randomiserede studier, hvorfor primær antiobiotisk profylakse ved TSS er kontroversiel. I Danmark findes der ingen retningslinjer på området. En fremtidig profylaktisk behandling kunne være en streptokokvaccine [29].

SEKUNDÆR INFEKTION

Patienter med MTSS anbefales at undlade at benytte tamponer fremover. På trods heraf får nogle sekundære tilfælde. Kvinder, der har haft gentagne episoder af TSS på trods af ophør med tamponbrug, er forsøgt behandlet med antibiotika under menstruationen eller med kombinerede østrogen-progestagen-antikonceptiva. Effekten af disse tiltag er ikke veldokumenteret [8]. Gentagne NMTSS er svære at forebygge, da de formentlig skyldes brud på hudbarrieren og kolonisering med enterotoksinproducerende S. Aureus [8].

KONKLUSION

TSS er en livsfarlig infektion med stafylokokker eller streptokokker, som via produktion af SAg kan omgå immunforsvaret. Der er ingen paraklinisk test, hvormed man kan skelne TSS fra andre infektioner med S. aureus og S. pyogenes. Sygdommen bør haves in mente hos patienter med septisk shock af ukendt ætiologi. Udtalte gastrointestinale symptomer, konjunktivitis, erytem og hudsafskalning er kardinalsymptomer. Grundig forståelse af patofysiologien, tidlig diagnostik og aggressiv, målrettet antibiotisk behandling er essentiel for at nedbringe sygdommens høje morbiditet og mortalitet. Vi anbefaler en trestofbehandling bestående af betalactamantibiotika, clindamycin og evt. IVIG samt aggressiv understøttende terapi, når der er mistanke om TSS.

KORRESPONDANCE: Niklas Schurmann Hansen. E-mail: Niklas.Schurmann.Hansen@rsyd.dk
ANTAGET: 31. marts 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 11. maj 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk