Toksiske konserveringsmidler i kunstige tårer

Keratoconjunctivitis sicca, almindeligt kendt som »tørre øjne«, er den mest udbredte lidelse på øjets overflade [1]. Tørre øjne er en multifaktoriel sygdom lokaliseret til øjets overflade, som er karakteriseret ved tab af tårefilmens homøostase, ledsaget af okulære symptomer såsom brændende og stikkende fornemmelser, synsforstyrrelser, fremmedlegemefornemmelse, øget blinkefrekvens og en kompensatorisk stigning i tåresekretionen [2-4]. Det estimeres, at 15% af den danske befolkning > 65 år har tørre øjne [1]. Incidensen af tørre øjne er højere hos kvinder, og stigende alder er den førende risikofaktor [3]. Tilstanden kan forværres af faktorer som skærmarbejde, dårligt indeklima med tør luft, hormonelle forandringer samt ved anden medicinsk behandling, herunder konserverede tryksænkende øjendråber hos patienter med glaukom (grøn stær) [3]. Dog kan konserveringsfrie tryksænkende øjendråber også forværre tilstanden [5].

Kunstige tårer (smørende øjendråber) er den vigtigste symptomatiske behandling af tørre øjne [1-3]. Mange tilfælde af tørre øjne er kroniske, og dermed er behandlingen livslang [3]. Derfor er det essentielt, at behandlingen har så få bivirkninger som muligt. Kunstige tårer varierer med hensyn til tilskud, pakning, pris og indholdsstoffer, som kan omfatte lubrikanter, lipider, osmoprotektanter, elektrolytter og konserveringsmidler. Indholdsstofferne forsøger at genskabe tårefilmens integritet og levere den nødvendige fugt, og lipider bidrager særligt til at mindske fordampning af tårefilmen [6]. Ifølge en opgørelse fra en af producenterne består salget af kunstige tårer i Danmark af 41% konserveringsholdige og 59% konserveringsfrie. Særligt kan nogle konserveringsmidler være toksiske for øjets overflade på sigt og skabe en paradoksal, ond cirkel, hvor symptomerne på tørre øjne kan forværres for patienten [7].

Hvordan ser det danske marked for kunstige tårer ud?

Det danske marked for kunstige tårer omfatter et stort udvalg af både håndkøbs- og tilskudsberettigede produkter. Aktuelt markedsføres 56 forskellige kunstige tårer-præparater på det danske marked, hvoraf 22 indeholder konserveringsmidler. I Tabel 1 og Tabel 2 vises oversigter over markedsførte kunstige tårer i Danmark med udgangspunkt i onlineapotekerne Apopro.dk og Webapoteket.dk. Tabellerne giver overblik over salgsnavn, indhold af konserveringsmidler, holdbarhed, maksimal opbevaringstemperatur og mulighed for tilskud.

Konserveringsmidler og toksiske effekter – gør vi patienterne ondt?

Konserveringsmidler tilsættes kunstige tårer for at forhindre kontaminering, opretholde sterilitet og dermed øge holdbarheden efter ibrugtagning. Der er fundet syv forskellige konserveringsmidler i kunstige tårer, som markedsføres i Danmark. Disse inkluderer benzalkoniumklorid (BAK), cetrimid (CET), polyquaternium-1 (polyquad), polyhexamethylenbiguanid (PHMB), phenoxyethanol, OcuPure og oxyd.

Kvaternære ammoniumforbindelser

Kvaternære ammoniumforbindelser inkluderer BAK, CET og polyquad. De er vandopløselige forbindelser, som virker ved deres overfladeaktive egenskaber [4].

Benzalkoniumklorid

BAK anvendes i mange forskellige hverdagssammenhænge. Det benyttes bl.a. i desinfektionsmidler, antibakterielle sæber og anvendes paradoksalt til at inducere tørre øjne i dyremodeller [8]. BAK anvendes ikke i kontaktlinsevæske, idet der er påvist betydelig cytotoksicitet og ophobning af BAK i kontaktlinsen [6]. Trods dette er BAK stadig et hyppigt forekommende konserveringsmiddel i kunstige tårer og andre øjendråber som tryksænkende øjendråber [4, 9-11]. BAK findes i fem kunstige tårer på det danske marked, hvoraf tre er tilskudsberettigede (Tabel 1).

Koncentrationen af BAK i kunstige tårer er typisk 0,005-2% [9, 10], og tærskelværdien for, hvornår toksicitet forekommer, vurderes at være 0,005% [5, 10]. Tegn på BAK-induceret toksicitet inkluderer subjektive symptomer som ubehag efter brug, fremmedlegemefornemmelse, tørhedsfornemmelse og brændende fornemmelse, og objektivt findes ofte nedsat opbrudstid for tårefilmen [9, 10]. Derudover har flere studier vist, at BAK kan forårsage tab af bindehindens bægerceller, hvilket resulterer i nedsat produktion af mucin og ustabilitet i tårefilmen [9, 12].

BAK udviser tids- og koncentrationsafhængig toksicitet [4, 5, 9]. De skadelige virkninger har således vist sig at være kumulative og mere alvorlige ved højere koncentrationer samt gentagen eksponering [5, 13]. Reduktion i antallet af daglige dråber indeholdende BAK forbedrer ligeledes den okulære tolerance [4]. Et in vitro-studie viste, at BAKs cytotoksiske effekt forværres under hyperosmotiske forhold, hvilket ofte ses hos patienter med tørre øjne [14]. Dermed bidrager BAK til en ond cirkel af cytotoksiske effekter [5] (Figur 1).

Ved koncentrationer, der er 25-150 gange lavere end dem, der findes i kunstige tårer, påvirker BAK direkte mitokondriefunktionen og hæmmer det mitokondrielle iltforbrug i humane hornhindeepitelstamceller [15]. BAK øger desuden niveauet af reaktive iltarter (ROS), kromatinkondensation og apoptotiske legemer [14-16]. Derudover kan BAK forårsage en betydelig koncentrationsstigning af ekstracellulært ATP in vitro, hvilket kan aktivere ionotrope P2X-receptorer, der spiller en rolle i smertetransmission [16]. Desuden har et studie vist, at patienter med glaukom, der brugte BAK-holdige øjendråber i mindst 12 måneder, havde nedsat tæthed af overfladiske epitelceller samt færre nervefibre i det subbasale nervepleksus i hornhinden [17].

Polyquaternium-1

Polyquad findes i fire kunstige tårer (Tabel 1), og koncentrationen af polyquad i kunstige tårer er typisk 0,001% [6]. På grund af den høje molekylvægt (27 gange større end BAK), mangel på en hydrofob region samt nedsat absorption er der mindre risiko for cytotoksiske effekter ved polyquad [6, 9, 10, 18].

To in vitro-studier sammenlignede effekterne af polyquad- og BAK-holdige øjendråber [19, 20]. Begge studier viste, at polyquad medførte bedre celleoverlevelse, mindre apoptose og lavere produktion af ROS [19, 20]. Lignende resultater blev observeret i et andet studie, hvor polyquadkonserveret travoprost ikke viste et tab af bindehindens bægerceller sammenlignet med kontrolgruppen, mens BAK-konserveret travoprost resulterede i et signifikant tab af bægerceller [21].

Omvendt har et studie dokumenteret cytotoksicitet ved polyquad, idet konserveringsmidlet inducerede et større inflammatorisk respons på hornhindeepitelceller sammenlignet med BAK ved samme koncentration [22].

Cetrimid

CET findes i seks kunstige tårer, hvoraf fem er tilskudsberettigede (Tabel 1). De skadelige effekter af CET er nært beslægtede med de cytotoksiske effekter, som er blevet observeret ved BAK. I et in vitro-studie blev forskellige kvarternære ammoniumforbindelser (inkl. CET og BAK) sammenlignet med fem andre konserveringsmidler [13]. De kvarternære ammoniumforbindelser viste den højeste cytotoksicitet, hvilket blev manifesteret ved apoptose, øget produktion af ROS, nedsat membranintegritet, celleskade samt kromatinkondensation [13]. Derudover fandt man i et randomiseret, dobbeltblindet klinisk studie med 179 patienter med tørre øjne ingen signifikant forskel i bivirkninger ved brug af kunstige tårer konserveret med henholdsvis BAK eller CET efter 30 dage [23].

Stabiliserede oxychlorkomplekser

Stabiliserede oxychlorkomplekser (SOCs) er kemisk oxiderende agenter, herunder bl.a. markedsført som oxyd og OcuPure [6, 10, 11, 18], som findes i henholdsvis en og tre kunstige tårer på det danske marked (Tabel 1). Når SOCs påføres lokalt, reagerer de og nedbrydes til oxygen, vand samt natrium- og kloridioner. Oxidative konserveringsmidler er generelt små molekyler, der kan trænge igennem cellemembranen og påvirke den cellulære aktivitet [11]. I modsætning til mikroorganismer har pattedyr antioxidanter i tårefilmen, hvorfor de toksiske effekter på eukaryote celler antages at være minimale [11].

I et in vitro-studie blev bl.a. oxyd tilført til humane hornhindeepitelceller og undersøgt over forskellige tidsintervaller. Resultaterne viste reduceret celleoverlevelse til 71% efter 24 timers behandling efterfulgt af en postinkubationstid på 24 timer, mens celleoverlevelsen faldt til 4,5% efter 72 timers behandling. Derudover blev der observeret frigivelse af IL-8 samt fortynding og skade af epitelet med en unormal fordeling af okkludin [24].

Der er endnu ikke tilstrækkelig viden om OcuPure og dets effekt på øjets overflade.

Polyhexamethylenbiguanid

PHMB, som findes i to kunstige tårer (Tabel 1), er en bredspektret antiseptisk forbindelse og en blanding af polymeriske biguanider [25]. Det meste af den eksisterende forskning om PHMB er baseret på stoffets brug i kontaktlinseopløsninger, dets antiseptiske anvendelse i kirurgi og som behandling for Acanthamoeba-keratitis. Studier vedrørende PHMB i kunstige tårer er ikke blevet identificeret.

Phenoxyethanol

Phenoxyethanol er et konserveringsmiddel, der ofte anvendes i kosmetik. Det er anvendt i én kunstig tåre på det danske marked. Det virker antimikrobielt, da det øger permeabiliteten af ionkanaler i cellemembranen samt hæmmer syntesen af mikrobielle gener [26]. Phenoxyethanol er tilladt i forbrugerprodukter i koncentrationer op til 1,0% [26, 27]. Imidlertid er der registreret toksiske effekter ved koncentrationer på 0,5% samt en reduktion i celleoverlevelsen af immortaliserede humane meibomske kirtelepitelceller [27]. Et studie undersøgte irritationseffekten af 2-phenoxyethanol i forskellige koncentrationer ved hjælp af en in vitro-minihornhindemodel. Resultaterne viste ingen signifikant forskel i celleoverlevelsen mellem koncentrationerne fra 0% til 1%, mens en koncentration på 2% resulterede i en reduktion af celleoverlevelsen [26].

Konserveringsfrie kunstige tårer

Konserveringsfrie kunstige tårer leveres enten i enkeltdosisbeholdere, som typisk indeholder 0,1-1 ml, eller som multidosisbeholdere med filtersystem. Der findes 34 konserveringsfrie præparater på det danske marked. Et klinisk multicenter-tværsnits-studie undersøgte den subjektive effekt på patienter, der skiftede fra BAK-konserverede øjendråber til konserveringsfrie alternativer [28]. Prævalensen af ubehag, stikkende eller brændende fornemmelse, fremmedlegemefornemmelse, tørhed, kløe i øjenlåg samt tåreflod var signifikant lavere hos den gruppe, der anvendte konserveringsfrie øjendråber [28]. Derudover har et in vitro-studie, udført på humane hornhindeepitelceller, vist signifikant lavere cytotoksicitet ved konserveringsfrie øjendråber sammenlignet med BAK-konserverede øjendråber [29]. Konserveringsfrie alternativer kan være dyrere, og enkeltdosisbeholdere kan være vanskeligere at håndtere for ældre patienter og patienter med gigt eller tremor [4]. Enkeltdosisbeholderne skal kasseres efter ibrugtagning, da manglende overholdelse af dette øger risikoen for mikrobiel kontaminering [10].

Konklusion og diskussion

Tørre øjne er en udbredt tilstand, især blandt ældre personer, og kan i høj grad påvirke livskvaliteten negativt på grund af symptomer som ubehag, irritation og synsforstyrrelser. Kunstige tårer er den vigtigste symptomatiske behandling af tørre øjne. På det danske marked er der identificeret i alt 56 forskellige kunstige tårer-præparater, hvoraf 22 (ca. 40%) indeholder et konserveringsmiddel. Produkterne varierer betydeligt i flere vigtige aspekter, herunder muligheder for tilskud, pris, emballageformat og ikke mindst sammensætning, især i forhold til indhold af konserveringsmidler. Alle disse faktorer bør overvejes, når man vælger kunstige tårer til den enkelte patient. Konserveringsmidlerne BAK og CET har dokumenterede cytotoksiske effekter. BAKs tids- og koncentrationsafhængige toksicitet gør midlet mindre egnet for patienter med en kronisk tilstand. Trods dette er tre ud af fem BAK-konserverede kunstige tårer tilskudsberettigede. Andre konserveringsmidler er vist at være mindre toksiske for øjets overflade, og for de fleste opstår der kun problemer ved langtidsbrug. Konserveringsfrie kunstige tårer har en højere tolerabilitet, hvilket gør dem til det foretrukne valg ved livslang behandling af tørre øjne.