Transmission og modulation af kløe

Kløe er et kardinalsymptom ved urticaria, scabies samt atopisk dermatitis og kan være et dominerende symptom ved flere dermatologiske sygdomme som f.eks. bulløs pemfigoid, kontaktdermatitis og psoriasis samt observeres i tilslutning til forbrændinger, neoplasier, brug af farmaka, nyresygdomme og kolestase. Konventionelt taler man om kronisk kløe ved en varighed på seks uger eller længere [1]. Kronisk kløe kan, afhængig af genese, oplevet intensitet og døgnvariation, udfordre nattesøvn, livskvalitet og arbejdsevne samt være associeret med angst, depression og suicidaltanker [1, 2].

Definitionen af kløe fra 1660 som en ubehagelig sanseoplevelse, der udløser en trang til at kradse [3], er fortsat gældende. Kradseresponset ved akut kløe er, analogt med den smerteudløste motoriske afværgerefleks, evolutionsmæssigt meningsfuld, idet det gør det muligt at fjerne potentielt skadevoldende
emner, f.eks. insekter, parasitter og splinter eller
toksiner/allergener fra dyr, planter og andre miljøeksponeringer.

Ved en konditioneret kløemodulation kan mekanisk stimulation med krads og evt. fremkaldelse af smerte på kort sigt lindre og undertrykke oplevelsen af kløe [4]. Patofysiologien ved kronisk kløe adskiller sig noget fra den ved akut kløe, idet længerevarende kradsen kan initiere en forværrende kløe-kradse-cirkel [5] som ved lokal inflammation, og perifer og central neurogen sensibilisering kan medvirke til at fastholde patienten i en kronisk kløetilstand [6, 7].

Inflammatoriske reaktioner antages ofte at spille en rolle, idet behandling med glukokortikoider, kalcineurininhibitorer og ultraviolet lys kan have effekt ved flere kroniske kløetilstande. Antihistaminer, som kan være effektive ved urticaria og mastocytose, har ved de fleste kroniske kløetilstande ubetydelig eller ingen effekt [8]. Mulighederne for effektivt at lindre kronisk kløe er ofte begrænsede, hvorfor det kroniske kløeproblem ofte søges løst ved først at identificere og herefter behandle kløens årsag. Dette kan være tidskrævende og dermed udfordre patientens livskvalitet, specielt da kløen hyppigt fortsætter, efter at behandling af årsagen er påbegyndt. Set i lyset af at kronisk kløe kan opleves meget invaliderende på niveau med kroniske smerter, er der behov for mere specifikke og effektive terapeutiske tiltag. Samtidig med de senere års indsigt i den neurogene transmission af kløesignalering er der fremkommet nye terapeutiske muligheder. I denne artikel gives en summarisk oversigt.

PERIFER KLØEAKTIVERING OG SENSIBILISERING

Det har tidligere været uklart, hvordan specifikke cytokiner, proteaser og neuropeptider fremkalder smerte eller kløe, afhængigt af i hvilket lag i huden de introduceres. Forklaringen er fulgt med hypotesen the labeled line coding theory [9], hvor man foreslår, at neurogen transmission af kløe foregår via særskilt serieforbundne nervefibre, labeled lines (Figur 1). En receptors kløespecificitet afhænger således af, hvilken nervefiber den er udtrykt på, hvilket forklarer, hvorfor histamin kan fremkalde kløe i epidermis/øvre dermis og smerte i nedre dermis. Hypotesen er i dag så velunderbygget, at den synes at være fundamental for forståelsen af kløesignaleringen [1, 9, 10].

De sensoriske dorsale rodganglie (DRG)-neuroner kan overordnet inddeles i hurtigtledende Aβ-fibre, som signalerer taktile fornemmelser som tryk, berøring og vibration, og Aδ-fibre, som signalerer termiske og stikkende smertefornemmelser, og endelig de langsomtledende C-fibre, som signalerer mekaniske fornemmelser, smertefornemmelser, termiske fornemmelser og/eller kløefornemmelser [9].

At der eksisterer perifere kløeselektive nervefibre, underbygges af, at ablation af såkaldte MrgprA3-DRG-neuroner hos mus markant reducerer en vifte af forskellige typer eksperimentelt fremkaldt kløe, samtidig med at smertefølsomheden bevares [11].

For flere subtyper af C-fibre, som terminerer i epidermis’ stratum granulosum, synes den primære funktion netop at være kløesignalering. Bedst beskrevet er de histaminfølsomme mekanoinsensitive C-fibre (CMi). Af fire klonede histaminreceptorer (H1R-H4R) er H1R lokaliseret på CMi-fibrene (Figur 2A) [9]. Ved degranulering af mastceller, f.eks. ved type 1-allergi, frigives der histamin, som ud over at fremkalde urtikarielle kvadler bindes til H1R på de frie CMi-nerveender, hvorved et kløesignal sendes mod hjernen, samtidig med at et huderytem eller flare-respons fremkaldes i dermis som følge af vasoaktive stoffer, der er frigivet fra aksonets epidermale forgreninger. Både kløe og aksonrefleks kan supprimeres med H1R-antagonister (Figur 2A).

Hovedparten af kløefibrene tilhører imidlertid de såkaldte polymodale C-fibre (PmC), hvoraf langt de fleste er ufølsomme for histamin. Disse nervefibre har et mindre receptivt felt end CMi (Figur 1), udløser ikke et flare-respons ved aktivering og synes i højere grad at være involveret i kronisk kløe. Cowhage er et klassisk nonhistaminergt pruritogen fra den tropiske plante Mucuna pruriens, på dansk fløjlsbønne. Ved hudkontakt med plantens spiculae frigives mucunain, som kan aktivere proteaseaktiveret receptor-2 (PAR2) [12]. PAR2 er bl.a. udtrykt på subpopulationer af kløeselektive PmC-fibre og har affinitet til en række proteaser, herunder tryptase, cathepsiner og kallikreiner (Figur 2B), som frigives ved inflammatoriske hudsygdomme f.eks. atopisk dermatitis, hvor både ekspressionen af PAR2 og serumniveauet af tryptase og kallikreiner er fundet forøget [13-15].

Transient receptorpotentiel vanillin 1 (TrpV1) og annilin 1 (TrpA1) er kalciumionkanaler, der aktiveres direkte af en række normalt smertefremkaldende stimuli, f.eks. varme, lav pH og capsaicin (det brændende stof i chili) for TrpV1’s vedkommende og sennepsolie, peberrod og kanelolie for TrpA1. Såvel TrpV1 som TrpA1 spiller en integreret rolle i de øvrige perifere kløereceptorers aktivitet [10, 16] på henholdsvis CMi- og PmC-fibrene (Figur 2) og er derfor ligesom de øvrige perifere kløereceptorer mulige farmakologiske mål for supprimering af kløe [7, 16]. Ved inflammatoriske hudtilstande og mekanisk beskadigelse af hudbarriereren kan mediatorer som bradykinin, serotonin og prostaglandiner sensibilisere de kløeselektive DRG-neuroner, som bliver hyperexcitable over for normalt pruritogene stimuli. Sensibilisering med længerevarende strukturelle ændringer formodes at kunne induceres af nerve growth factor, brain derived neurotrophic factor, neurotrophin 3, 4 og 5 samt glia cell derived neurotrophic factor, som frigives under f.eks. sårheling, prurigo nodularis og keloiddannelse [7, 15, 17].

SPINAL KLØEAKTIVERING OG SENSIBILISERING

I de spinale baghorns superficielle laminae danner kløeselektive Cmi- og PmC- fibre synapser med specifikke spinale neuroner, som terminerer i den kontralaterale thalamus (Figur 1). De kløeselektive spinale neuroner kan bl.a. aktiveres af gastrin-releasing peptide, substans P og glutamat via henholdsvis bombesinreceptor 2, neurokinin 1-receptoren og N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren [18, 19] (Figur 3
A-C). Da de spinale neuroner kan aktiveres og blokeres uafhængigt af de kløeselektive DRG-neuroner,
f.eks. via opioidreceptorerne [20], er neurotransmittere og receptorer i og omkring baghornsneuronets synapsedannelse oplagte mål for farmakologisk supprimering af kløe (Figur 3A-D) (Tabel 1).

Alloknesis eller itchy skin defineres som kløe fremkaldt af let mekanisk stimulation [6], men omfatter også varme og smerte, f.eks. er det påvist, at det normalt smertefremkaldende bradykinin fremkalder kløe i eksemområder ved atopisk dermatitis [21]. Mekanismen for alloknesis menes analogt med allodyni (smerte fremkaldt af normalt ikkesmertefulde stimuli) at induceres i spinale neuroner som følge af en øget signalfrekvens fra multireceptive DRG-neuroner. Den øgede aktivitet i de perifere fibre fører til frigivelse af glutamat, som ved aktivering af NMDA-receptoren sensibiliserer det tilhørende spinale neuron, hvilket betyder, at nonpruritogene signaler fra f.eks. kutane taktile Aβ-fibre videretransmitteres som kløesignaler (Figur 3C). Gabapentin og pregabalin menes at modvirke central sensibilisering ved f.eks. notalgia paraesthetica og brakioradial pruritus, og lægemidlerne har muligvis en plads i behandlingen af alle kløesygdomme med alloknesis.

CEREBRAL KLØEAKTIVERING

Hovedparten af de spinale kløeneuroner danner synapse i en række talamiske kerner, som projicerer kløesignaler til multiple hjernecentre, der indbyrdes koordinerer et respons [22].

Aktivering af thalamus samt den primære (S1) og sekundære (S2) somatosensoriske cortex menes at have betydning for evnen til at detektere, lokalisere og skelne mellem kløestimuli. Oplevelsen af stimulusintensitet samt trangen til at kradse involverer insula og claustrum, som sammen med den anteriore cingulate cortex og de præmotoriske områder deltager i planlægningen af den motoriske aktivitet, nemlig krads [23, 24]. Precuneus er beskrevet som en associative hub for bearbejdning af kløerelateret information, herunder hvilke sensoriske, kognitive og affektive aspekter et givent kløesignal igangsætter.

I et funktionelt magnetresonans (fMRI)-hjerneskanningsstudie sammenlignede Papoiu et al som de første cowhage- og histamininduceret kløe. Cowhagekløen blev af forsøgsdeltagerne evalueret som mere stikkende, skarp og prikkende end histaminkløen [24]. I Figur 1 vises, hvilke hjerneområder som aktiveredes af både histamin og cowhage. Ved sammenligning af specifikke aktiveringsprofiler fandt man, at cowhage i forhold til histamin aktiverede flere talamiske kerner og forårsager stærkere samt mere omfattende aktivitet i S1, S2, claustrum, insula og de basale ganglier. Både histamin og cowhage fremkaldte kraftig aktivitet i precuneus og posteriore parietale cortex, hvilket er interessant, da disse områder deaktiveres af nociceptive stimuli. Til trods for at Papoiu et al’s studie delvis bekræfter tidligere fMRI-hjerneskanningsstudier [22], er der behov for konfirmatoriske studier, da forhold vedrørende stimulusrækkefølge, -intensitet og -varighed er mulige kilder til bias.

Ved krads kan fremmedlegemer som f.eks. scabiesmider fjernes fra huden, hvilket efterlader ekskoriationer. Årsagen til, at der ikke ses ekskoriationer ved kroniske kløetilstande som f.eks. urticaria, er uafklaret. Kløesignaleringen ved urticaria og atopisk dermatitis, som begge kan være stærkt kløende, aktiveres af henholdsvis CMi- og PmC-fibre. Den neurogene signaleringsprofil og aktivering af særlige cerebrale strukturer har formentlig betydning for, om oplevelsen af kløe kan dæmpes (konditioneret kløemodulation) af en let gnubben eller voldsom kradsen med ekskoriationer.

KLØEMODULATION

Kløesignaleringen kan moduleres på flere niveauer både inhibitorisk og excitatorisk. Til trods for, at termiske signaler, taktile signaler, nocisignaler og pruriceptive signaler transmitteres via distinkte serieforbundne baner (labeled lines), er aktiviteten i disse baner ikke indbyrdes uafhængig, hvilket er udtrykt
i hypotesen the population coding theory [10, 25]. Dette betyder i relation til kløe, at simultan aktivering af andre sensoriske modaliteter har indvirkning på,
i hvilken grad et kløesignal i rygmarven videresignaleres til hjernen. Hvor ikkesmertefuld opvarmning eller afkøling af huden henholdsvis faciliterer og inhiberer kløesignaleringen, kan smertefuld kulde, varme eller kradsen ved en konditioneret kløemodulation supprimere kløesignaleringen [4, 26]. Der er i denne sammenhæng påvist inhibitoriske interneuroner i baghornene, f.eks. BHLHB5, som ved aktivering af smerteselektive DRG-neuroner supprimerer den spinale kløesignalering (Figur 3A) [27]. På samme vis menes stimulation med smertefuld kulde at supprimere kløe via descenderende spinale inhibitoriske neuroner [26]. Mere centrale mekanismer kan også undertrykke oplevelsen af kløe, f.eks. mental distraktion [28].

INTERVENTION MOD KLØE

Da flere dynamiske processer kan influere signalering af kløe, giver det mening at anlægge en mekanistisk tilgang til patienter med kronisk kløe. Dette bakkes op af, at nyere farmakologiske interventioner er målrettet forskellige niveauer i signaleringsvejene med mere eller mindre succes [15, 29, 30]. Mekanismerne bag kronisk kløe kan imidlertid være komplekse, og der er endnu lang vej, før behandling af den enkelte patient relevant kan målrettes cellulære strukturer, signalstoffer og receptorer i og omkring kløeselektive DRG-neuroner, spinale neuroner, interneuroner og/eller hjerneområder. I Tabel 1 skitseres nyere potentielt lovende interventionsmuligheder ved kroniske kløetilstande. For hovedparten af de listede interventioner er såvel indikationerne som behandlingseffekten stort set udokumenteret, hvilket kalder på velgennemførte klinisk kontrollerede behandlingsstudier og udvikling af værktøjer til mekanistisk subklassificering af de kroniske kløetilstande, f.eks. tilstedeværelse af alloknesis.

Korrespondance: Jesper Elberling, Dermato-venerologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: jelberling@dadlnet.dk

Antaget: 11. april 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. august 2014

Interessekonflikter: ingen.