Trombotisk purpuras mange ansigter

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en af de tromboti-ske mikroangiopatier. TTP forårsages af nedsat aktivitet af enzy-met ADAMTS13, der kløver von Willebrand faktor. Biokemisk findes svær trombocytopeni (ofte < 20 ×10 9 /l), kraftig intravaskulær Coombs-negativ hæmolyse og schistocytter i udstrygningspræparater af perifert blod. Bestemmelse af ADAMTS13 er nu ved at være en rutineanalyse. I denne kasuistik præsenteres to sygehistorier, der illustrerer de meget forskelligartede kliniske manifestationer af TTP og vigtigheden af ADAMTS13-bestemmelse.

De trombotiske mikroangiopatier (TMA) er en gruppe sygdomme, der er karakteriseret ved trombocytopeni og erytrocytfragmentering som følge af mikrotromber i mikrocir-kulationen. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en af TMA-sygdommene, der skyldes nedsat aktivitet af ADAMTS13 [1, 2]. Ved TTP ses foruden trombedannelsen i mikrocirkulationen også blødningstendens og vekslende organpåvirkning og især påvirkning af centralnervesystemet fra let hovedpine til koma. Biokemisk findes svær trombocytopeni (ofte < 20 ×109/l), kraftig intravaskulær Coombs-negativ hæmolyse og i udstrygningspræparater af perifert blod ses schistocytter [3, 4]. I forhold til den alvorlige kliniske tilstand, der ubehandlet ofte vil føre til multiorgansvigt og død, er plasma-bilirubin ofte kun let forhøjet, og forbruget af koagulationsfaktorer er påfaldende lavt. De kliniske og parakliniske fund er ikke altid oplagte, og nedenfor beskrives to sygehistorier, der illustrerer, hvor vanskeligt det kan være at stille diagnosen.

Sygehistorier

I. En 27-årig kvinde i 4. graviditet blev profylaktisk behandlet med lavmolekylært heparin (tinzaparin) for anti-fosfolipidsyndrom. Patienten havde tidligere haft en spontan abort og to dødfødsler (uge 20 og 26), hvor der var påvist tromber i placenta. I uge 13 + 4 opstod progredierende sensoriske neurologiske symptomer, og samtidig påvistes trombocytopeni og hæmolytisk anæmi. Initialt fandtes ingen schistocytter, hvorfor der blev udredt for heparininduceret trombocytopeni (HIT) og Ewans syndrom (kombinationen af autoimmun hæmolyse og trombocytopeni). Heparinbehandlingen blev seponeret og prednisolonbehandling påbegyndt. Prøver til senere bestemmelse af ADAMTS13 blev taget. Efter fire dages progression i neurologiske symptomer og faldende trombocyttal besluttede patient, obstetriker og hæmatolog i samråd at afbryde graviditeten. Senere samme dag sås for første gang schistocytter i perifert blod, og samtidig forelå bestemmelsen af ADAMTS13, som var umålelig lav, hvilket var foreneligt med TTP. Der blev samtidig påvist autoantistoffer mod ADAMTS13. Herefter blev der gjort daglig plasmaferese. Efter fem dage blev patienten udskrevet med normalt trombocyttal og uden neurologiske symptomer til yderligere tre plasmaferesbehandlinger. Syv måneder efter havde patienten fortsat normalt trombocyttal, normal ADAMTS13-aktivitet og var uden neurologiske deficit.

II. En 38-årig tidligere rask kvinde med trombocytopeni og Coombs-negativ hæmolytisk anæmi blev behandlet med højdosissteroid, hvorefter trombocyttallet normaliseredes over to uger. Herefter blev steroidbehandlingen langsomt udtrappet, men ved 25 mg prednisolon daglig recidiverede trombocytopeni og hæmolyse. Der suppleredes med dexamethason, 40 mg daglig i fire dage, hvorefter trombocyttallet igen normaliseredes. Trombocyttallet holdt sig normalt i et par måneder under prednisolonudtrapning, hvorefter det faldt igen. Grundet bivirkninger til steroid blev der givet højdosis-immunglobulin, hvorunder trombocyttallet steg til nær normalområdet. Da patienten udviklede hypertension og hovedpine mistænktes TTP, og ADAMTS13-aktivitet fandtes umålelig lav, samtidig med at der blev påvist autoantistoffer mod ADAMTS13. Plasmaferese havde god effekt, men tilstanden recidiverede prompte, når plasmaferesen forsøgtes udtrappet. Derfor forsøgtes rituximab, fire doser a 375 mg/m2 med en uges interval, samt daglige plasmainfusioner, 15 ml/ kg, som langsomt udtrappedes over tre måneder. Tre måneder efter afsluttet behandling var der for første gang målelig ADAMTS13-aktivitet, et år efter var ADAMTS13-aktiviteten normal. Biokemi og behandling er skitseret i Figur 1.

Diskussion

De to sygehistorier illustrerer de meget forskelligartede kliniske manifestationer at TTP og TMA. Det er vigtigt at overveje TTP i den initiale udredning af trombocytopeni hos alment påvirkede patienter med og uden cerebrale symptomer, da behandlingen med plasmaferese har nedsat mortaliteten fra 90% til 20% [3, 4]. Samtidig med at behandlingen af TTP er blevet mere effektiv, er det tydeliggjort, at der er mange forskellige årsager til og præsentationer af TTP og TMA. Helt grundlæggende for diagnostik og forståelse af TTP er ADAMTS13, som er en metalloprotease, der nedbryder von Willebrand faktor-multimerer [1, 2]. Den til tider sene forekomst af schistocytter ved TTP (se sygehistorie 1) understreger, at adgang til hurtig bestemmelse af ADAMTS13 er en vigtig del af diagnostikken ved TTP. Sygehistorierne understreger, at der er stor heterogenitet i den kliniske og laboratorie-mæssige præsentation, hvilket fremover udgør en udfordring mht. forståelsen af TTPs patogenese og diagnostik samt valg af korrekt terapi [5].

Carsten Utoft Niemann, Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: niemann@dadlnet.dk

Antaget: 9. april 2008

Interessekonflikter: Ingen