Skip to main content
Akademisk afhandling

Tumor nekrose faktor- α 's rolle i reguleringen af keratinocyt cellecyklus og DNA reparation efter bestråling med UVB

Læge, MD, Annesofie Faurschou: FORF.S ADRESSE: Dermatologisk Afdeling D92, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, DK-2400 København NV. E-MAIL: af16@bbh.regionh.dk FORSVARET FANDT STED: den 4. september 2009. BEDØMMERE: Lone Skov, Bent Deleuran og Olle Larkö, Sverige. VEJLEDERE: Hans Christian Wulf og Robert Gniadecki.

2. okt. 2009
2 min.


Denne ph.d.-afhandling er baseret på tre studier udført på Dermatologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital.

Tumornekrosefaktor- α (TNF- α ) er et proinflammatorisk cytokin, som blandt andet dannes i huden ved bestråling med kortbølget ultraviolet sollys (UVB). TNF- α faciliterer UVB-induceret apoptose og bidrager hermed sandsynligvis til elimination af skadede hudceller. Forsøg på TNF- α -knockout-mus har imidlertid overraskende vist, at TNF- α er nødvendig for de tidlige stadier af hudkræft og udviklingen af pladecellekarcinom.

Formålet med ph.d.-afhandlingen var at undersøge effekten af TNF- α på DNA-reparation og cellecyklusregulering i UVB-belyste keratinocytter. I præmaligne keratinocytter (HaCaT) hæmmede TNF- α det UVB-inducerede G2/M checkpoint og svækkede DNA-reparationen på trods af øget apoptose. TNF- α aktiverede proteinkinase B/Akt og dennes regulering af målproteinerne mTOR, Bad and FoxO3a. Effekten af TNF- α på Akt var afhængig af atypiske proteinkinase C-arter (aPKC). Et specifikt peptid, der blokerede aktiviteten af aPKC, hæmmede således TNF- α 's aktivering af Akt. aPKC-Akt-signaleringsaksen var årsag til den TNF- α -inducerede hæmning af DNA-reparationen, da blokering af Akt førte til normalisering af celleresponset.

Anti-TNF- α -terapi benyttes i stigende grad til behandling af autoimmune sygdomme, og en af bekymringerne er en potentiel risiko for progression af hudkræft. Vi undersøgte derfor effekten af det kimæriske monoklonale anti-TNF- α -antistof infliximab på UVB-belyste HaCaT-celler. Celler, som var behandlet med infliximab, havde signifikant øget niveau af DNA-beskadigelse til trods for øget aktivering af G2/M checkpoint-kontrollen, øget apoptose og hæmning af Akt.

Konklusionen på afhandlingen er, at vi identificerede en mulig ny mekanisme, ved hvilken TNF- α indgår i udviklingen af UVB-fremkaldt hudkræft. Denne er afhængig af aPKC-Akt-aktivering og hæmning af DNA-reparationen. TNF- α -behandlede celler undslipper G2/M checkpoint-kontrollen og akkumulerer herved sandsynligvis mutationer, som kan føre til udvikling af hudkræft. Effekten af anti-TNF- α -behandling på hudkræft kræver yderligere studier, da infliximab mod vores forventning viste sig at kunne hæmme DNA-reparationen.