Tumornekrosefaktor α -antistof-behandling til vedligeholdelse af remission ved Crohns sygdom

Crohns sygdom tilhører sammen med colitis ulcerosa de kroniske inflammatoriske tarmsygdomme. Crohns sygdom kan give en segmentær, transmural inflammation af tarmvæggen, som kan afficere ethvert afsnit af mave-tarm-kanalen, men oftest er sygdommen lokaliseret til terminale ileum og cae-cum. Sygdommen karakteriseres ved et kronisk forløb med akutte eksacerbationer og komplikationer oftest i form af stenose og fisteldannelse.

Ætiologien til Crohns sygdom er ukendt, men patogenesen antages at involvere en genetisk betinget øget følsomhed i værtsorganismen, som dels fejltolker stimuli fra tarmens mikroflora, dels påvirkes af eksterne og endnu ukendte miljøfaktorer. Ved Crohns sygdom aktiveres betændelsesaktive celler i tarmens mukosa især T-celler, og inflammationen forstærkes og vedligeholdes af proinflammatoriske mediatorer, herunder cytokiner og frie iltradikaler fra aktiverede fagocytter og mononukleære celler i tarmens lamina propria.

Crohns sygdom er karakteriseret ved et TH 1 -celle-respons med en øget produktion af tumornekrosefaktor (TNF)-α samt interferon-γ og interleukin-12 [1]. Der findes ingen kausal behandling af sygdommen, og de klinisk anvendte behandlingsregimener sigter mod at inducere remission, at vedligeholde remissionen og at hindre udvikling af komplikationer [2]. Omkring 250 danskere får årligt stillet diagnosen Crohns sygdom [3].

Sygdommen bryder oftest ud i ungdommen, men kan opstå både i barndommen og langt oppe i seniet. De almindelige debutsymptomer er abdominalsmerter, vægttab, feber, diarré og nedsat appetit samt ekstraintestinale manifestationer herunder artralgier, erythema nodosum og iridocyclitis.

Behandlingen har til formål dels at dæmpe betændelsen i de aktive sygdomsfaser (induktion af klinisk respons/remission) og dels at nedsætte risikoen for nye udbrud, når betændelsen er i ro (remissionsvedligeholdelse) [2]. Når sygdommen er i udbrud, er patientens immunforsvar hyperaktivt, og den medicinske behandling går derfor ud på at regulere de immuninflammatoriske mekanismer [1].

TNF-α er et proinflammatorisk cytokin, som blandt patienter med Crohns sygdom kan give anledning til en række symptomer, blandt andet feber og vævsbeskadigelse, og det inducerer samtidigt til produktion af andre cytokiner og immunregulatoriske molekyler, celleprofileration og -differentiering samt apoptose [4]. Flere studier har vist, at TNF-α-produktionen i inflammerede tarmafsnit er øget ved Crohns sygdom [1].

Infliximab (Figur 1 ) er et kimært antistof, der er rettet mod TNF-α, og som består af både en murin og en human del (25% mus og 75% humant immunoglubulin (Ig) G1), og infliximab var det første antistof, som viste et »klinisk respons« ved behandling af Crohns sygdom [2]. I flere studier er der gennem de seneste ti år fundet både klinisk og endoskopisk effekt af infliximab ved Crohns sygdom blandt patienter, som er refraktære over for behandling med kortikosteroider og konventionelle immunsuppressive farmaka. Adalimumab er et rent humant monoklonalt antistof, der ligeledes er rettet mod cytokinet TNF-α [2], og certolizumab pegol er et humaniseret pegyleret humant/murint (95%/5%) antistof [2] (Figur 1), og endeligt er biofarmakaet CDP571 et humaniseret monoklonalt TNF-α-antistof (en slags forgænger for certolizumab), som imidlertid ikke vil blive forsøgt markedsført [2].

Med dette som udgangspunkt gennemgås et nyligt publiceret Cochrane- review [5], hvori der er fortaget en systematisk gennemgang af den foreliggende litteratur med henblik på at opsummere den gængse evidens for brugen af TNF-α-hæmmende antistoffer til vedligeholdelsesbehandling af Crohns sygdom.

Cochrane- reviewet

Materialet til denne analyse blev fundet ved søgning i MEDLINE, EMBASE, the Cohrane Central Register of Controlled Trials og the IBD/FBD Review Group Specialized Trials Register fra 1966 (må betragtes som en teoretisk dato i relation til selve analysen) til og med 2007. Undersøgelsen omfattede kun randomiserede, kontrollerede forsøg, der inkluderede patienter (≤ 18 år) med aktiv Crohns sygdom (defineret ved en kombination af kliniske, radiografiske, endoskopiske og histologiske kriterier), som var undersøgt med henblik på klinisk respons eller klinisk remission med de fire nævnte biofarmaka. Steroiddependente patienter med Crohns sygdom, der var i remission, og som blev randomiseret til vedligeholdelse af remissionen med TNF-α-antistof, indgik ligeledes i analysen. Visse kvalitetskrav til de enkelte studier skulle dog være opfyldte i henhold til Cochrane-samarbejdets retningslinier (som minimum opnå scoren fire på Jadad-skalaen) [6].

De effektmål, der blev rapporteret i de enkelte studier, inkluderede klinisk remission, klinisk respons og kortikosteroidbesparende effekt - og definitionen heraf fremgik af de undersøgelser, som indgik i reviewet (5).

Det primære effektmål for Cochrane-analysen var antallet af patienter, som forblev i klinisk remission udtrykt som procentdelen af alle randomiserede patienter ( intention to treat analysis ). De sekundære effektmål inkluderede 1) de kliniske responsrater, der var defineret i de enkelte studier, 2) antallet af patienter, som forblev i klinisk remission selvom glukokortikoider blev aftrappet, 3) sygdomsspecifik livskvalitet, samt 4) hyppigheden og arten af eventuelle bivirkninger.

Hovedresultater

I alt 27 studier blev identificeret ved den nævnte søgestrategi, men blot ni opfyldte kriterierne for inklusion i Cochrane-analysen [5]. Af de fire forskellige TNF-α-hæmmere blev infliximab vurderet i tre studier, adalimumab i to studier, CDP571 i tre studier, og certolizumab i et studium.

Der blev fundet evidens for at infliximab, når det blev givet hver 8. uge gennem et år vedligeholdt klinisk remission (relativ risiko (RR) 2,50; 95% konfidensinterval (KI) 1,64 til 3,80), og klinisk respons (RR 2,19; 95% KI 1,27 til 3,75), at det havde steroidbesparende effekt (RR 3,13; 95% KI 1,25 til 7,81) og gav komplet opheling af perianale og enterokutane fistler (RR 1,87; 95% KI 1,15 til 3,04) blandt patienter med Crohns sygdom, der responderede på induktionsbehandling. Der fandtes derimod ingen signifikant forskel i remissionsprocent mellem inflixi-mabdosis på fem eller ti mg/kg legemsvægt. Der fandtes ligeledes evidens for, at adalimumab vedligeholder klinisk remission (RR 2,50; 95% KI 1,37 til 4,56) og giver klinisk respons (RR 2,69; 95% KI 1,88 til 3,86) blandt patienter, der responderede på induktionsbehandlingen, mens der ikke fandtes nogen kortikosteroidbesparende effekt (RR 2,32; 95% KI 0,62 ti l 8,63). Der var ingen signifikant forskel i remissionsrater mellem adalimumab 40 mg administreret ugentligt eller hver anden uge i et år.

Der fandtes i et enkelt studium evidens for, at certolizumab givet hver 4. uge i 26 uger vedligeholdt klinisk remission (RR 1,68; 95% KI 1,30 til 2,16), og der var klinisk respons (RR 1,74; 95% KI 1,41 til 2,13) blandt patienter, der responderede på induktionsbehandling med certolizumab.

Til gengæld var der ingen evidens for at give CDP571 til vedligeholdelse af klinisk remission eller respons ved Crohns sygdom, og dette præparat havde heller ingen steroidbesparende effekt.

Cochrane-analysens resultater

• Hos voksne patienter med Crohns sygdom med effekt af initial infliximabbehandling var lægemidlet, når det blev administreret hver 8. uge i et år, mere effektivt end placebo til vedligeholdelse af klinisk remission og til fistelopheling. Der var ingen forskel på doserne 5 eller 10 mg/kg.

• Adalimumab 40 mg givet ugentligt eller hver 2. uge i et år var effektivt til at vedligeholde remission blandt patienter, der responderede på induktionsbehandling.

• Certolizumab 400 mg hver 4. uge i 26 uger var effektivt til at vedligeholde remission blandt patienter, der responderede på induktionsbehandling.

• Bivirkningsprofilen var ens for de tre biologiske lægemidler, men der mangler opgørelser over alvorlige langtidsbivirkninger (svære infektioner og malignitet).

Diskussion

Selv om immunsuppressive midler kan vedligeholde remission af Crohns sygdom efter initial kortikosteroidterapi eller behandling med biologiske lægemidler, har de ikke vist at kunne reducere behovet for kirurgiske indgreb eller udviklingen af andre komplikationer [7]. Det er derfor nødvendigt at overveje andre behandlingsformer i vedligeholdelsesbehandlingen af denne patientgruppe. Mens anti-TNF-terapi til behandling af opblussen af Crohns sygdom tidligere er blevet dokumenteret i en Cochrane-analyse [8], så viser nærværende Cochrane- review [5], at den biofarmakologiske behandling også har god effekt på vedligeholdelsen af remission i samme sygdomsgruppe i op til et år. Imidlertid er litteraturen på feltet begrænset med hensyn til langtidskomplikationer under vedvarende anti-TNF-behandling - her tænkes specielt på udviklingen af svære infektioner og maligne komplikationer [9, 10]. Da opfølgningsperioderne på de tilgrundliggende studier for denne Cochrane-analyse er relativt korte - som i øvrigt i den foreliggende litteratur på området - er sikkerhedsprofilen et væsentligt element, der bør indgå i overvejelserne, når behandlingsformen ordineres. Der synes imidlertid ikke at være forskelle i bivirkningsprofilen i op til et års behandlingsvarighed mellem disse nye lægemidler.

Ligeledes mangler der fortsat undersøgelser af vedligeholdelse af remission blandt pædiatriske patienter med Crohns sygdom, og det er også uafklaret, om behandlingen kan anvendes til gravide. Sammenlignende studier ( head-to-head-analyser ) med de enkelte biofarmaka og data for, hvor meget langtidsbehandlingen reelt reducerer behovet for indlæggelse og/eller kirurgisk behandling, mangler også. Endeligt mangler der erfaring med hensyn til samtidig brug af andre immunosuppressivae samt evidens for, hvornår eller hvor tidligt i sygdomsforløbet armamentariet af biologiske lægemidler bør tages i anvendelse - altså problematikken omkring top-down - eller step-up -strategi.

Konklusion

Infliximab, adalimumab og certolizumab er effektive i vedligeholdelsen af remission ved Crohns sygdom, og uønskede bivirkninger er ens for disse tre biofarmaka sammenlignet med placebo, men studiestørrelserne og opfølgningsperioderne er generelt utilstrækkelige til at give en rimelig vurdering af sikkerhedsprofilen i forbindelse med langtidsanvendelse. Ligeledes har ingen sammenlignende studier undersøgt virkningen af de nævnte TNF-α-hæmmere over for hinanden.

Udfordringen til fremtidige kliniske undersøgelser bliver derfor mere entydigt at få defineret hvilke patienter med Crohns sygdom, der kan være kandidater til langtids-TNF-hæmmer-behandling for at bevare sygdommen i remission, og i det hele taget at få undersøgt hvilken behandling, der er den mest hensigtsmæssige til remissionsbevarelse efter svær eksacerbation. Opfølgningsperioderne bør i sådanne undersøgelser være så lange, at de muliggør en vurdering af lang-tidseffekterne af eksempelvis operationsrater og hospitalisering såvel som alvorlige bivirkninger/sikkerhedsprofiler.

Korrespondance: Ole Haagen Nielsen , Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: ohn@dadlnet.dk

Antaget: 19. juni 2008

Interessekonflikter: Ole Haagen Nielsen er principal investigator for Chemocentryx Inc.